Atualmente, há 27 programas de pesquisa em curso em diferentes fases de desenvolvimento do composto, medicamento ou tratamento. Os maiores financiadores de pesquisas pré-clínica para síndrome de Angelman são 3 organizações Angelman internacionais:
Refere-se a qualquer pesquisa investigando uma abordagem terapêutica potencial antes de estudos clínicos em humanos.
Fonte: FAST, 2024. Tradução livre GAMAS.Os estudos de habilitação de IND (Investigational New Drug) são pesquisas pré-clínicas essenciais no desenvolvimento de novos medicamentos. Eles visam fornecer dados de segurança e eficácia necessários para solicitar a aprovação de um ensaio clínico em humanos junto às autoridades regulatórias, como a FDA nos Estados Unidos. Esses estudos incluem testes laboratoriais e em modelos animais para avaliar a toxicidade, farmacocinética e outros aspectos cruciais do candidato a medicamento.
Um ensaio clínico é um estudo de pesquisa prospectivo, geralmente realizado em participantes humanos, projetado para responder a questões médicas específicas. Isso inclui ensaios clínicos para avaliar a segurança, eficácia e possíveis efeitos colaterais de qualquer forma de medicamento em humanos ou estudos de observação para avaliar a função dos indivíduos ao longo do tempo (ex.: estudo de história natural via NHS).
Fonte: FAST, 2024. Tradução livre GAMAS.Após os estudos clínicos, os dados gerados são enviados para avaliação de um órgão regulador, como a FDA (EUA) ou a ANVISA (Brasil). O órgão regulador analisa cuidadosamente todas as evidências sobre eficácia, segurança, qualidade e fabricação. Somente após a aprovação pelo órgão regulador de cada país é possível que o medicamento ou tratamento receba liberação para seu uso comercial, permitindo que chegue às pessoas que dele precisam.
1. Substituir a cópia materna ausente ou não funcional
Pilar 1 do roteiro estratégico da FAST, que foca em substituir a cópia materna ausente ou não funcional do gene ou proteína UBE3A nos neurônios do cérebro. Isso inclui plataformas terapêuticas como AAV-GT, HSC-GT, ERT, etc.
Fonte: FAST, 2024. Tradução livre GAMAS.2. Ativar a cópia paterna silenciosa
Pilar 2 do roteiro estratégico da FAST, que foca em ativar a cópia silenciosa do gene UBE3A paterno nos neurônios. Isso inclui abordagens terapêuticas como ASOs, CRISPR, ATF-ZF, miRNA, etc.
Fonte: FAST, 2024. Tradução livre GAMAS.3. Alívio de sintomas
Pilar 3 do roteiro estratégico da FAST, que foca em diferentes vias moleculares e proteínas impactadas pela proteína UBE3A ausente. Esses medicamentos geralmente têm como objetivo melhorar a comunicação dos neurônios na sinapse (junção entre dois neurônios) e são conhecidos como alvos a jusante.
Fonte: FAST, 2024. Tradução livre GAMAS.Destaques dos Estudos Clínicos
1. GTP-220 – Terapia Gênica (Gemma Biotherapeutics, Dr Jim Wilson)
O GTP-220, com estudos pré-clínicos já concluídos, se prepara para avançar para ensaios de Fase 1/2.
2. ETX201 – Encoded Therapeutics
Esta abordagem usa um vetor AAV9 para ativar UBE3A paterno com miRNA. Dados pré-clínicos já indicam viabilidade para estudos clínicos.
3. ION582 – Ionis
O estudo de Fase 3 Reveal buscará avaliar a eficácia e segurança do ION582 em genótipos de deleção e mutação, com 200 participantes entre 2 e 50 anos.
4. GTX-102 – Ultragenyx
O estudo Aspire de Fase 3 está focado em pacientes com genótipo de deleção e idade entre 4 e 17 anos. Um novo estudo chamado Aurora será iniciado em 2025 para incluir crianças com outros genótipos ou faixas etárias.
5. Rugonersen e Alogabat – Roche
Rugonersen: Dados preliminares mostram segurança e melhorias no BSID e EEG.
Alogabat: O recrutamento para a Fase 2a está em andamento e se espera concluir até meados de 2025.
6. NNZ-2591 – Neuren
Resultados mostram melhorias na comunicação, cognição, comportamento e habilidades motoras, mas ainda não há planos anunciados para a Fase 3.
Painel de discussão - Estudos Clínicos
Pesquisa Pré-Clínica para Síndrome de Angelman financiada pela FAST
Pilar 1: Terapia Gênica e Abordagens Inovadoras
1. Dr. Barb Bailus – Keck Graduate Institute
Foco: Desenvolvimento de peptídeos penetrantes em células (CPPs) para entregar UBE3A funcional através da barreira hematoencefálica.
Marcos 2024: Sucesso na entrega da proteína UBE3A funcional em células neuronais humanas e de camundongos usando abordagem CPP inovadora.
Próximos Passos: Estudos de resgate comportamental em camundongos planejados para 2025.
2. Chris Luthers – UCLA
Foco: Terapia gênica com células-tronco hematopoéticas utilizando vetor lentiviral para expressão de UBE3A.
Marcos 2024: Resgate comportamental completo no modelo de camundongo, incluindo melhorias em aprendizado, memória, habilidades motoras e métricas de EEG.
Próximos Passos: Iniciar estudos pré-clínicos necessários para ensaios em humanos.
3. Dr. Nadav Ahituv – UCSF
Foco: Ativação CRISPR para direcionar genes não-UBE3A no alelo paterno ausentes no alelo materno em indivíduos com grandes deleções maternas.
Marcos 2024: Desenvolvimento de um construto capaz de aumentar a expressão de cinco genes críticos simultaneamente.
Próximos Passos: Testes em modelos celulares e animais.
Pilar 2: Ativação do Gene Paterno
1. Dr. Dave Segal – University of California, Davis
Foco: Desenvolvimento de duas abordagens inovadoras para ativar o gene UBE3A paterno:
Estratégia baseada em CRISPR (Cas13).
Fator de Transcrição Artificial (ATF).
Marcos 2024: Sucesso com CRISPR Cas13 em células humanas e de camundongos, incluindo resgate comportamental em modelo de AS. Validação do ATF entregue via AAV, mostrando melhorias comportamentais em modelo de camundongo.
Próximos Passos: Testes comparativos entre as duas estratégias para definir o melhor candidato terapêutico humano.
2. Drs. Jiangbing Zhou e Yong-hui Jiang – Yale University
Foco: Plataforma inovadora de edição genética usando abordagem não-viral para ativar UBE3A paterno em neurônios cerebrais.
Marcos 2024: Reactivação de UBE3A em mais de 90% das células iPSC humanas. Reactivação de UBE3A em até 76% dos neurônios de camundongos, com melhorias em tarefas motoras e cognitivas.
Próximos Passos: Concluir estudos de dosagem em camundongos e primatas não humanos para ensaios clínicos.
Pilar 3: Compostos Terapêuticos
1. Dr. John Marshall – Brown University
Foco: Compostos Syn3 e D-Syn3 para mitigar problemas no sinal de BDNF, que afeta a plasticidade sináptica.
Marcos 2024: Uso de D-Syn3 melhorou memória, aprendizado e redução de crises epilépticas em modelo de AS
Próximos Passos: Avaliar dinâmica na barreira hematoencefálica, impacto no EEG e toxicidade para avançar em estudos clínicos.
2. Dr. Xiaona Lu – Yale University
Foco: Desenvolvimento de linhas celulares iPSC derivadas de pacientes com AS para triagem de potenciais terapias.
Marcos 2024: Quase todas as linhas celulares estão sendo depositadas no EBiSC para acesso global.
Próximos Passos: Disponibilidade será anunciada em 2025.
Jennifer Panagoulias
Co-diretora A-BOM
Vídeos da Conferência Científica Global e Baile Beneficente 2024 da FAST - Fundação para a Terapêutica da Síndrome de Angelman (Estados Unidos)
Vídeos da Conferência Científica Global e Baile Beneficente 2023 da FAST - Fundação para a Terapêutica da Síndrome de Angelman (Estados Unidos)
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Para as informações mais atualizadas sobre o estudo clínico acesse: https://clinicaltrials.gov/study/NCT04259281
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Para as informações mais atualizadas sobre o estudo clínico acesse: https://clinicaltrials.gov/study/NCT05127226
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