Comunicados de pesquisadores, farmacêuticas e organizações de pacientes 

WEBINAR: Estudo de Fase 3 do ION582
23 de abril às 14h (horário de Brasília)

Em novembro passado, a Ionis Pharmaceuticals anunciou seu ensaio clínico de fase 3 para o ION582, chamado REVEAL, um oligonucleotídeo antisense (ASO) experimental para o potencial tratamento da Síndrome de Angelman.

O Estudo de Fase 3 de Eficácia e Segurança do ION582 (ASO) já está registrado no www.clinicaltrials.gov.

A ASF (Angelman Syndrome Foundation) e a FAST (Foundation for Angelman Syndrome Therapeutics) irão organizar um webinar sobre o ensaio, chamado Reveal, junto com a equipe da Ionis.

Data e horário: 23 de abril de 2025, às 14h (horário de Brasília)

Assista a gravação do webinar:

O candidato clínico de terapia gênica ETX201 para Síndrome de Angelman avançou para estudos preparatórios para submissão de IND (Investigational New Drug). Dados encorajadores de segurança e engajamento do alvo foram observados em primatas não humanos (PNHs).

ETX201 para Síndrome de Angelman

• O ETX201 é uma terapia gênica baseada em AAV9 com microRNA vetorizado, projetada para reduzir a expressão do transcrito antissenso UBE3A (UBE3A-ATS) e permitir a reexpressão do gene UBE3A paterno.

• A Encoded apresentou resultados positivos em estudo com primatas não humanos (PNHs) na FAST Global Science Summit, em novembro. Os dados mostraram que o ETX201 foi bem tolerado e capaz de induzir a reativação generalizada do UBE3A paterno em áreas cerebrais críticas relacionadas à doença.

• Com base na orientação da FDA, foram iniciados os estudos preparatórios para submissão do IND em 2026.

• O ETX201 tem potencial de ser uma terapia única que aborda a causa genética da Síndrome de Angelman.

Sobre a Encoded Therapeutics

A Encoded Therapeutics é uma empresa de medicamentos genéticos em estágio clínico, desenvolvendo terapias de dose única e potencialmente modificadoras de doenças para distúrbios graves do SNC. Sua tecnologia proprietária combina elementos regulatórios inovadores com vetores AAV para solucionar condições neurológicas intratáveis.

• Seu programa líder, o ETX101, visa tratar a causa da Síndrome de Dravet por meio da regulação seletiva do gene SCN1A.

• O segundo programa, ETX201, visa restaurar a expressão do gene UBE3A em indivíduos com Síndrome de Angelman.

• Além disso, a empresa está desenvolvendo programas promissores para dor crônica e Doença de Alzheimer.

Para mais informações: www.encoded.com

NOVATO, Califórnia, 19 de dezembro de 2024 (GLOBE NEWSWIRE) — A Ultragenyx Pharmaceutical Inc. (NASDAQ: RARE) anunciou hoje que o primeiro paciente recebeu dose no estudo pivotal de Fase 3 Aspire (NCT06617429), que avalia a eficácia e segurança do GTX-102, seu oligonucleotídeo antisense (ASO) experimental para a Síndrome de Angelman.

"O início da administração de doses aos pacientes no nosso estudo de Fase 3 Aspire representa um passo importante no desenvolvimento de um tratamento eficaz e muito necessário para pacientes e famílias afetados pela síndrome de Angelman", disse Eric Crombez, M.D., diretor médico da Ultragenyx. "Nosso objetivo com o Aspire é confirmar a segurança e a eficácia clínica do GTX-102 em um grande estudo randomizado com uma população que represente a maioria dos pacientes com síndrome de Angelman. Além disso, o estudo Aurora avaliará mais detalhadamente a segurança e validará a eficácia em pacientes com diferentes genótipos, bem como em faixas etárias mais jovens e mais velhas."

O estudo global de Fase 3 Aspire incluirá aproximadamente 120 crianças de 4 a 17 anos com síndrome de Angelman e diagnóstico genético confirmado de deleção completa do gene UBE3A materno. Os participantes serão randomizados 1:1, sendo que um grupo receberá GTX-102 por injeção intratecal via punção lombar, enquanto o outro será designado para o grupo controle (sham) durante o período primário de análise de eficácia, de 48 semanas.

Os participantes do grupo de tratamento ativo receberão três doses iniciais mensais de 8 mg de GTX-102, seguidas por uma fase de manutenção, na qual a dose aumentará para um máximo de 14 mg trimestralmente. Já os pacientes no grupo controle (sham) terão a opção de migrar para o tratamento após a conclusão da semana 48.

O desfecho primário será a melhoria na cognição, avaliada pela pontuação bruta cognitiva da Bayley-4, enquanto o principal desfecho secundário será o Índice de Resposta Multidomínio (MDRI), que mede cinco domínios: cognição, comunicação receptiva, comportamento, função motora grossa e sono.

"A síndrome de Angelman afeta a função cognitiva e motora, tornando atividades como caminhar, se comunicar e realizar tarefas cotidianas mais difíceis para os indivíduos afetados. Como uma comunidade unida, a ASF e a FAST trabalham juntas para aumentar a conscientização e promover tratamentos para a síndrome de Angelman, e estamos animados com todo o progresso recente em pesquisas e desenvolvimento de medicamentos. O início do estudo de Fase 3 Aspire pela Ultragenyx é uma conquista significativa e algo que a comunidade deve celebrar." — Amanda Moore, CEO da Angelman Syndrome Foundation (ASF), e Ryan Fischer, COO da Foundation for Angelman Syndrome Therapeutics (FAST), em declaração conjunta.

No FAST Global Science Summit de 2024, realizado em novembro, a empresa apresentou dados do estudo de Fase 1/2, que confirmaram a estratégia de dosagem do estudo Fase 3 Aspire e demonstraram que o estudo tem poder estatístico suficiente para comprovar a eficácia do GTX-102 tanto no desfecho primário (mudança na cognição, medida pela Bayley-4) quanto no desfecho secundário chave (MDRI) no período de 48 semanas.

Os residentes dos EUA podem obter mais informações acessando www.ultraclinicaltrials.com.

https://cureangelman.org/articles/2024-global-science-summit-recap

O 17ª FAST Global Science Summit reuniu mais de 1.000 participantes, presenciais e virtuais, de 55 países ao redor do mundo!

Destaques:

Tivemos a honra de receber parceiros de pesquisa translacional e farmacêutica, que compartilharam suas atualizações e percepções com a comunidade.

Além disso, uma série de palestras educativas para famílias e cuidadores ajudou a explicar o desenvolvimento de medicamentos, o papel dessas pessoas em apoiar nossa missão e como se envolver no futuro.

Disponibilidade:

Todas as apresentações podem ser assistidas no canal do FAST no YouTube

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Mensagem da Dra. Allyson Berent, Diretora Científica do FAST

"O estado dos avanços científicos, a velocidade dos programas avançando para ensaios clínicos e os resultados atuais destacam a missão do FAST. Nossa comunidade - composta por famílias, pesquisadores, patrocinadores e clínicos - trabalhou incansavelmente para desenvolver um dos ecossistemas de desenvolvimento de medicamentos mais robustos em doenças raras. O progresso que está sendo feito nos enche de otimismo e nos aproxima de transformar nossos sonhos mais ambiciosos em realidade."

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Destaques por Pilares Científicos:

Pilar 1: Terapia Gênica e Abordagens Inovadoras

https://agencia.fiocruz.br/fiocruz-e-gemmabio-anunciam-parceria-para-o-desenvolvimento-de-terapias-genicas

Fiocruz e GEMMA Biotherapeutics (GEMMABio) anunciaram, na última terça-feira (8/10), um acordo para patrocinar pesquisas voltadas para tratamentos de terapia gênica para a população brasileira, no âmbito do Sistema Único de Saúde (SUS). O objetivo final da parceria internacional com a empresa fundada pelo especialista em terapia gênica, Jim Wilson, é obter a aprovação de programas de terapia genética que permitam ao país aumentar a distribuição de tratamentos para doenças raras a um custo mais acessível.

Com apoio do Ministério da Saúde (MS), a Fundação fará um investimento de até US$100 milhões em quatro anos na GEMMABio. Os recursos serão utilizados no desenvolvimento de pesquisas clínicas e de produção a fim de ampliar a distribuição de tratamentos para doenças raras no Brasil a um custo mais acessível para o SUS. 

“Esta parceria com a GEMMABio reafirma o compromisso da Fiocruz com a inovação em saúde e com a missão de garantir que os avanços científicos cheguem a todos os brasileiros”, afirmou o presidente da Fundação, Mario Moreira. “Ao ampliar o acesso às terapias gênicas por meio do SUS, estamos não apenas democratizando tecnologias de ponta, mas também fortalecendo nossa capacidade de tratar doenças raras de maneira acessível e eficaz. É um passo importante para consolidar o Brasil como referência mundial em saúde pública e inovação", acrescentou.

“Combinando nossos recursos e conhecimentos, essa colaboração representa um grande avanço na acessibilidade de terapias gênicas para mais pacientes, de forma mais rápida e a uma fração do custo típico”, disse Jim Wilson, presidente e CEO da GEMMABio. “Estamos otimistas de que este acordo servirá como exemplo global para expandir o acesso a terapias médicas avançadas, bem como para buscar formas não tradicionais de capitalizar empresas de biotecnologia”.

A parceria, que será executada por meio de Instituto de Tecnologia em Imunobiológicos (Bio-Manguinhos/Fiocruz), envolve a transferência de tecnologia utilizada em processos de fabricação da GEMMABio para que seja replicada no Brasil. O acordo também prevê atividades de desenvolvimento clínico no Brasil para seis programas principais. Três desses programas focam no desenvolvimento de tratamentos de terapia genética para gangliosidose GM1, doença de Krabbe e leucodistrofia metacromática.

A gangliosidose GM1 é um distúrbio hereditário que destrói progressivamente as células nervosas no cérebro e na medula espinhal. A doença de Krabbe é um distúrbio raro e geralmente fatal do sistema nervoso. A leucodistrofia metacromática é uma doença hereditária rara que causa o acúmulo de substâncias gordurosas nas células, particularmente no cérebro, na medula espinhal e nos nervos periféricos.

Os alvos de doenças para os outros três programas ainda não foram divulgados. Em contrapartida ao apoio financeiro, a Fiocruz poderá licenciar os tratamentos relacionados para fornecer ao SUS. “O Brasil tem o maior sistema público de saúde do mundo, oferecendo serviços e produtos de saúde a mais de 200 milhões de pessoas. Estamos muito orgulhosos de trazer essa inovação para o sistema brasileiro. Uma tecnologia que anteriormente era restrita àqueles com rendas mais altas, agora estará acessível para toda a população brasileira de forma gratuita”, disse o vice-presidente de Produção e Inovação em Saúde da Fiocruz, Marco Krieger.

GEMMABio

A GEMMABio é uma empresa de terapias focada em acelerar a pesquisa e o acesso global a terapias avançadas transformadoras para pessoas que vivem com doenças raras. A empresa fornecerá funções de pesquisa e desenvolvimento de produtos para levar as descobertas da terapia gênica do laboratório para a prática clínica de maneira mais rápida e acessível. A GEMMABio é liderada pelo pioneiro da indústria de terapia gênica Jim Wilson e sua equipe de especialistas, que anteriormente realizavam seus trabalhos em âmbito acadêmico. Para mais informações, acesse o site: www.gemmabiotx.com

https://www.prnewswire.com/news-releases/gemmabio-announces-100-million-agreement-with-brazils-leading-health-research-institute-302270296.html

FILADÉLFIA, 8 de outubro de 2024 /PRNewswire/ – Hoje, a GEMMA Biotherapeutics ("GEMMABio") – uma nova empresa de terapias fundada pelo pioneiro em terapia gênica Dr. Jim Wilson – anunciou um importante acordo com a Fundação Oswaldo Cruz ("Fiocruz"), uma instituição pública de pesquisa em saúde vinculada ao Ministério da Saúde do Brasil e com vasta experiência em bioprodução.  

A GEMMABio firmou parceria com a Fiocruz – principal fornecedora de imunobiológicos, biofármacos e diagnósticos para o Ministério da Saúde do Brasil – para patrocinar pesquisas que levarão tratamentos de terapia gênica à população brasileira por meio do Sistema Único de Saúde (SUS), o sistema público de saúde financiado pelo governo do Brasil. A Fiocruz investirá até US$ 100 milhões, que serão utilizados para conduzir pesquisas clínicas e atividades de fabricação, visando, em última instância, obter a aprovação de programas que possibilitarão o aumento da distribuição de tratamentos para doenças raras a um custo mais acessível.  

“Combinando nossos recursos e conhecimentos, esta colaboração representa um grande avanço na acessibilidade às terapias gênicas para mais pacientes, de forma rápida e a uma fração do custo típico,” disse o Dr. Wilson, que atuará como presidente e CEO da GEMMABio. “Estamos otimistas de que este acordo servirá como um exemplo global para expandir o acesso a terapias médicas avançadas, bem como para explorar formas não tradicionais de capitalizar empresas de biotecnologia.”  

Um componente-chave da parceria envolve a transferência de tecnologia, replicando as tecnologias e processos de fabricação da GEMMABio para que as empresas possam colaborar em programas e produções no Brasil, e para que a Fiocruz utilize com outros patrocinadores e programas. O acordo também financiará atividades de desenvolvimento clínico no Brasil para seis programas principais, incluindo gangliosidose GM1 (GM1), doença de Krabbe, leucodistrofia metacromática (MLD) e três programas ainda não divulgados. Em troca do apoio financeiro, a Fiocruz poderá licenciar os tratamentos relacionados para fornecê-los ao sistema público de saúde brasileiro.  

“O Brasil tem o maior sistema público de saúde do mundo, oferecendo serviços e produtos de saúde a mais de 200 milhões de pessoas. Estamos muito orgulhosos de trazer essa inovação para o sistema brasileiro. Uma tecnologia que anteriormente era restrita àqueles com rendas mais altas agora estará acessível a toda a população brasileira,” disse Marco Krieger, vice-presidente de Produção e Inovação em Saúde da Fiocruz.  

Sobre a GEMMABio

A GEMMABio é uma empresa de terapias focada em acelerar a pesquisa e o acesso global a terapias avançadas transformadoras para pessoas que vivem com doenças raras. A empresa fornecerá funções de pesquisa e desenvolvimento de produtos para levar descobertas de terapia gênica do laboratório à prática clínica de forma mais rápida e acessível.  

A GEMMABio é liderada pelo pioneiro da indústria de terapia gênica Jim Wilson e sua equipe de especialistas, que anteriormente realizaram seus trabalhos no meio acadêmico. Wilson também é presidente da Franklin Biolabs, uma Organização de Pesquisa por Contrato. O objetivo coletivo das duas empresas afiliadas é transformar trabalhos científicos inovadores em ensaios clínicos, para, posteriormente, comercializar e distribuir as novas terapias globalmente para os pacientes que mais precisam delas.  

Para mais informações, visite gemmabiotx.com.  

Sobre a Fiocruz

A Fundação Oswaldo Cruz (Fiocruz) é a maior instituição de pesquisa biomédica da América Latina, que também produz vacinas, medicamentos e diagnósticos in vitro (IVD) para abastecer o Sistema Único de Saúde (SUS, sigla para o sistema público de saúde do Brasil). Vinculada ao Ministério da Saúde do Brasil, a Fundação foi criada em 25 de maio de 1900 para inicialmente fabricar soros e vacinas contra a peste bubônica. Desde então, a instituição teve uma trajetória intensa, que se entrelaça com o desenvolvimento da saúde pública no Brasil. Atualmente, a Fiocruz está instalada em 10 estados, além do Distrito Federal, e tem um escritório em Maputo, capital de Moçambique, África. Além dos institutos sediados no Rio de Janeiro, a Fundação mantém unidades nas regiões Nordeste, Norte, Sudeste e Sul do Brasil, bem como escritórios no Ceará, Mato Grosso do Sul, Piauí e Rondônia. Ao todo, são 16 unidades técnico-científicas, focadas em ensino, pesquisa, inovação, assistência, desenvolvimento tecnológico e extensão na área da saúde.  Para mais informações, visite https://portal.fiocruz.br.  

https://cureangelman.org/articles/upenn-announcement-biotech-dr-wilson

“Essa é uma excelente decisão do Dr. Wilson e da Universidade da Pensilvânia de transferir o desenvolvimento dessas terapias gênicas do ambiente acadêmico para um ambiente biotecnológico bem estruturado, capaz de executar de forma mais eficiente. Essa é uma notícia importante para doenças raras e para outras empresas que agora podem aproveitar a expertise da segunda empresa, Franklin, para avançar rapidamente em trabalhos bioanalíticos e outros serviços contratados. Estou entusiasmada!” – Dra. Allyson Berent, Diretora Científica da FAST.

Leia o comunicado de imprensa completo aqui. [Este comunicado está traduzido logo abaixo.]

O incrível trabalho acadêmico da Universidade da Pensilvânia está sendo transferido para a biotecnologia, onde os pacientes podem ser diretamente impactados. Não há ninguém melhor para liderar este esforço do que o Dr. Jim Wilson.

O programa de terapia gênica em investigação para a síndrome de Angelman, conhecido como GTP-220, continua sendo propriedade da FAST e está sendo conduzido em colaboração com a equipe científica do Dr. Wilson exatamente como antes. A mudança de um ambiente acadêmico para uma entidade corporativa não terá impacto nos resultados ou nos prazos do programa. Os recursos investidos no programa para a síndrome de Angelman estão sendo 100% aplicados apenas no programa GTP-220, de acordo com os objetivos do acordo de pesquisa patrocinada, como ocorre com todos os programas que financiamos. Todos são monitorados em relação a metas e resultados.

A FAST continua a controlar de perto o programa até o IND (Investigational New Drug) e essa notícia não terá impacto negativo no programa de terapia gênica para a síndrome de Angelman. Acreditamos que esse desenvolvimento apenas aumentará a eficiência. Isso é benéfico para todos os programas que estavam na UPenn, incluindo o da síndrome de Angelman.

Mais atualizações sobre o GTP-220 em investigação estarão disponíveis no FAST Science Summit – as inscrições já estão abertas.

https://www.fiercebiotech.com/biotech/gene-therapy-pioneer-james-wilson-leaving-penn-launch-two-new-biotechs

Após mais de 30 anos, o pioneiro da terapia gênica James Wilson, M.D., Ph.D., está deixando a Universidade da Pensilvânia. Ele liderará duas novas empresas destinadas a transformar as descobertas científicas feitas no Programa de Terapia Gênica da universidade, onde atuou como diretor, em novos tratamentos.

"Formar essas duas novas entidades é o próximo passo para acelerar o futuro da terapia gênica e entregar terapias aos pacientes de forma significativamente mais rápida", disse Wilson em um comunicado divulgado em 31 de julho.

Wilson será CEO da GEMMA Biotherapeutics e da Franklin Biolabs, que trabalharão em conjunto para desenvolver novas terapias gênicas. A GEMMABio será responsável pelas áreas de pesquisa e desenvolvimento, enquanto a Franklin Biolabs, uma organização de pesquisa por contrato especializada em medicamentos genéticos, assumirá funções de serviços e produção.

Wilson é mais conhecido pela descoberta e desenvolvimento de vírus adeno-associados como vetores para terapia gênica. Esses vírus infectam primatas, mas não causam doenças em humanos, o que permite que sejam projetados para transportar material genético para nossas células. Esses vírus foram identificados pela primeira vez em 1965, no laboratório de Robert Atchison, em Pittsburgh, antes de Guangping Gao, Ph.D., começar a isolá-los e descrevê-los no grupo de Wilson no início dos anos 2000.

De acordo com o comunicado, o Programa de Terapia Gênica da Penn será transferido para as novas empresas, com a maioria dos funcionários atuais recebendo ofertas de trabalho na GEMMABio ou na Franklin Biolabs. As empresas permanecerão na região da Filadélfia e terão como foco o desenvolvimento de terapias para doenças raras.

Ainda segundo o comunicado, o financiamento para ambas as empresas é iminente. A GEMMABio será financiada por um grupo de múltiplos investidores e grupos de investimento, enquanto a Franklin Biolabs será sustentada por um único investidor.

Wilson já tinha uma conexão com o mundo da biotecnologia, com várias empresas surgindo de seu laboratório, incluindo a iECURE. Ele também atua como assessor científico-chefe da Passage Bio.

https://ir.ionis.com/news-releases/news-release-details/ionis-announces-pivotal-phase-3-trial-design-ion582-angelman

Inscreva-se para participar virtualmente da atualização: 

https://web.cvent.com/event/bff6dab0-301f-4a2d-8331-a226d2c9ed76/regProcessStep1:daa78c64-aa90-4a32-a2fa-562605119261?rp=e1c13ace-4434-4cd8-adf1-87a710fb9d9e

• Conversa positiva de fim de Fase 2 com a FDA, incluindo alinhamento no desenho da Fase 3

• Expressão verbal avaliada pelo teste Bayley-4 selecionada como desfecho primário do estudo de Fase 3

• Início do estudo de Fase 3 do ION582 planejado para o primeiro semestre de 2025

• Ionis compartilhará atualização do programa ION582 no Summit Científico Global da Fundação Norte-Americana FAST, em novembro

CARLSBAD, Califórnia, 6 de novembro de 2024 /PRNewswire/ — A Ionis Pharmaceuticals, Inc. (Nasdaq: IONS) anunciou hoje o desenho do estudo de Fase 3, após alinhamento com FDA (EUA) no que diz respeito ao ION582, um medicamento experimental para o tratamento de pessoas com síndrome de Angelman (SA). A SA geralmente se manifesta na infância e é caracterizada por deficiência intelectual profunda, habilidades verbais prejudicadas e comprometimento motor severo.

"Após resultados positivos para o ION582 no ensaio HALOS de Fase 2, estamos satisfeitos por ter um alinhamento com a FDA no desenho do nosso estudo REVEAL de Fase 3, que abordará desfechos clínicos que refletem os resultados mais urgentes e significativos para pessoas com SA e seus cuidadores", afirmou Brett Monia, Ph.D., CEO da Ionis. "Inscreveremos um grupo amplo de indivíduos com SA no estudo global de Fase 3, que deverá começar no primeiro semestre de 2025. Estamos ansiosos para trabalhar com a comunidade para avançar em um potencial novo tratamento que visa a causa subjacente desta condição neurológica debilitante, que atualmente não possui medicamentos aprovados".

O estudo de Fase 3 global, randomizado e controlado por placebo, recrutará aproximadamente 200 crianças e adultos com SA que possuam deleção ou mutação do gene UBE3A herdado da mãe. A análise primária ocorrerá após aproximadamente um ano de tratamento, com todos os pacientes passando para uma fase de extensão aberta de longo prazo (LTE) do estudo. Os pacientes serão randomizados em uma proporção de 2:1 para terapia ativa ou placebo, e o ION582 será avaliado em dois níveis de dose, administrados trimestralmente, sem um regime de carregamento. O desfecho primário será a melhora na comunicação expressiva, avaliada pela Escala Bayley para Desenvolvimento Infantil e de Bebês - 4ª Edição (Bayley-4), uma avaliação clínica direta e objetiva do funcionamento clínico. As deficiências na comunicação expressiva são relatadas como os sintomas mais desafiadores para cuidadores de pessoas com SA. O estudo avaliará vários desfechos secundários, incluindo gravidade geral da doença, cognição, comunicação, sono, funcionamento motor e habilidades de vida diária, além de outros desfechos exploratórios.

A reunião de Fase 2 foi apoiada por dados do estudo HALOS de Fase 2, em regime aberto. Na porção recentemente concluída de dose múltipla ascendente (MAD) do estudo, o tratamento com ION582 forneceu fortes evidências de melhoria clinicamente significativa em todos os domínios funcionais, incluindo comunicação, cognição e função motora. No geral, 97% das pessoas nos grupos de dose média e alta avaliados no estudo apresentaram melhora nos sintomas gerais da SA, conforme medido pela Escala de Melhoria Global Clínica para Síndrome de Angelman (SAS-CGI-C), que avalia as impressões dos clínicos. O ION582 demonstrou segurança e tolerabilidade favoráveis em todos os níveis de dose no estudo.

No Summit Científico Global da FAST deste fim de semana (8 e 9 de novembro), a Ionis fornecerá uma atualização para a comunidade sobre o programa de Fase 3 e revisará os dados da porção MAD do ensaio HALOS.

Sobre o ION582
O ION582 é um medicamento experimental antisense projetado para inibir a expressão do transcrito antisense UBE3A (UBE3A-ATS) e aumentar a produção da proteína UBE3A, visando o tratamento potencial da síndrome de Angelman (SA). Em 2022, o FDA (EUA) concedeu ao ION582 a designação de Medicamento Órfão e designação Pediátrica Rara.

Sobre a Síndrome de Angelman (SA)
A SA é uma doença neurológica genética rara causada pela perda da função do gene UBE3A herdado da mãe. A SA geralmente se manifesta na infância e é caracterizada por deficiência intelectual profunda, problemas de equilíbrio, comprometimento motor e crises epilépticas debilitantes. A maioria dos pacientes é incapaz de falar. Indivíduos com SA têm uma expectativa de vida normal, mas requerem cuidados completos de um cuidador. Alguns sintomas podem ser gerenciados com medicamentos existentes; no entanto, não há terapias aprovadas que modifiquem a progressão da doença.

Sobre a Franquia de Neurologia da Ionis
A Ionis lidera o desenvolvimento de medicamentos para doenças neurológicas, incluindo SPINRAZA® (nusinersen), o primeiro tratamento aprovado para atrofia muscular espinhal, WAINUA™ (eplontersen) para polineuropatia amiloidótica hereditária mediada por transtirretina (ATTRv-PN), e QALSODY® (tofersen) para SOD1-ELA. O portfólio em estágio clínico inclui 11 terapias, das quais cinco são de propriedade integral da Ionis. O portfólio de medicamentos investigacionais da Ionis inclui tratamentos para doenças raras, como doenças priônicas e doença de Alexander, e condições mais comuns como Alzheimer e Parkinson.

Sobre a Ionis Pharmaceuticals, Inc.
Há três décadas, a Ionis desenvolve medicamentos que trazem um futuro melhor para pessoas com doenças graves. A Ionis atualmente tem cinco medicamentos comercializados e um pipeline de destaque em neurologia, cardiologia e outras áreas de alta necessidade. Como pioneira em medicamentos direcionados ao RNA, a Ionis continua a impulsionar a inovação em terapias de RNA, além de avançar em novas abordagens em edição genética.

https://assets.ctfassets.net/qj7dcdpo5rmb/35aO6vETfuzpoJCKF24sKz/62eb0cacdf539cdf8b20394ccb73cd4d/AS_Community_Update_-_ION582_Clinical_Development_Program_11.6.24_-_FINAL_FOR_DISTRIBUTION.pdf

Querida comunidade da Síndrome de Angelman,

Estamos escrevendo para fornecer uma atualização sobre o programa da Ionis para a Síndrome de Angelman (SA). Em 6 de novembro de 2024, anunciamos um alinhamento bem-sucedido com a Administração de Alimentos e Medicamentos dos EUA (FDA) em relação ao desenho de nosso estudo de fase 3 para avaliação do ION582 em SA. O anúncio pode ser encontrado aqui. A Ionis fornecerá uma atualização sobre o programa ION582 no FAST Global Science Summit em 9 de novembro.

O ensaio clínico planejado de fase 3, chamado REVEAL, será um estudo global, randomizado, controlado por placebo, para estabelecer a eficácia e segurança do ION582 em SA. O REVEAL incluirá aproximadamente 200 crianças e adultos com SA e deleção ou mutação do gene UBE3A materno. Os participantes serão randomizados em uma proporção de 2:1 para receber ION582 ou placebo. O período de análise controlado por placebo terá aproximadamente um ano de duração. Em seguida, os participantes poderão entrar em uma fase de extensão aberta (LTE), onde todos receberão ION582.

Nas próximas semanas, planejamos discutir e alinhar com outras agências regulatórias, clínicos e a comunidade SA, enquanto trabalhamos para iniciar o estudo REVEAL no primeiro semestre de 2025. Agradecemos à comunidade da Síndrome de Angelman, cuja colaboração, apoio e orientação foram fundamentais para o desenvolvimento do ION582. Estamos ansiosos para trabalhar com a comunidade para avançar o ION582 para a próxima etapa de desenvolvimento.

Atenciosamente,

Equipe de Síndrome de Angelman da Ionis

Para perguntas adicionais, entre em contato: padvocacy@ionis.com

Perguntas e Respostas Principais

1. Quais são os próximos passos para o programa de desenvolvimento do ION582?

A Ionis está atualmente trabalhando para iniciar o REVEAL, um ensaio clínico pivotal de fase 3 para avaliar o ION582 em indivíduos com Síndrome de Angelman. O ensaio REVEAL tem o objetivo de estabelecer a eficácia e segurança do ION582 na Síndrome de Angelman e expandir as evidências geradas, incluindo o ensaio de fase 1/2a HALOS.

2. O que é o ION582?

ION582 é um medicamento investigacional antisense oligonucleotídeo (ASO) projetado para aumentar a produção da proteína UBE3A no cérebro.

3. Qual é o status atual do ensaio de fase 1/2a HALOS?

HALOS é um ensaio clínico de fase 1/2a de três partes, aberto, para avaliar a segurança e a tolerabilidade do ION582 em pessoas com Síndrome de Angelman. A Parte 1 do ensaio, um estudo de dose múltipla e ascendente de três meses, foi concluída, e todos os participantes elegíveis foram transferidos para a Parte 2 da extensão de longo prazo (LTE) do estudo, que está em andamento. A Parte 2 LTE avaliará o ION582 por mais 12 meses. Após a conclusão das Partes 1 e 2, os participantes elegíveis poderão ser transferidos para a Parte 3 da LTE, para continuar recebendo o ION582 por mais três anos.

4. Quando haverá informações adicionais sobre o ensaio REVEAL?

Atualizaremos a comunidade quando for apropriado, à medida que os detalhes estiverem disponíveis. Reconhecemos a necessidade urgente de avanços médicos na Síndrome de Angelman e estamos trabalhando para avançar o ION582 para a próxima fase de desenvolvimento.

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Neuren (NEU) – Anúncio na ASX em 9 de agosto de 2024

O ensaio clínico de Fase 2 mostra melhorias significativas na Síndrome de Angelman

Destaques:

• As medidas globais de eficácia de clínicos e cuidadores, especificamente desenhadas para a Síndrome de Angelman, mostraram um nível de melhoria em relação ao início após 13 semanas, que foi estatisticamente significativo (teste de posto sinalizado de Wilcoxon p<0,05) e considerado clinicamente relevante:

  • Impressão Clínica Global de Melhoria (CGI-I) - pontuação média de 3,0, com 11 de 13 crianças mostrando melhoria avaliada por clínicos (p=0,0010)

  • Impressão Geral de Mudança dos Cuidadores (CIC) – pontuação média de 3,2, com 8 de 12 crianças mostrando melhoria avaliada por cuidadores (p=0,0273)

• Todas as crianças no segmento de idade mais jovem, de 3 a 12 anos, mostraram melhorias medidas tanto pelo CGI-I (pontuação média 2,8 p=0,0078) quanto pelo CIC (pontuação média 2,6 p=0,0078)

• Melhorias foram observadas em aspectos clinicamente importantes da Síndrome de Angelman, incluindo comunicação, comportamento, cognição e habilidades motoras

• O NNZ-2591 foi seguro e bem tolerado como dose líquida oral, sem eventos adversos graves e sem tendências significativas nos valores laboratoriais ou outros parâmetros de segurança durante o tratamento

• Os resultados reforçam ainda mais a confiança no potencial do NNZ-2591 para múltiplos transtornos do neurodesenvolvimento

Webinar para Investidores às 11:00am AEST, sexta-feira, 9 de agosto de 2024

Você está convidado a se registrar usando este link: https://us06web.zoom.us/webinar/register/WN_J1seq1baSeO1HCRtAHtWiA#/registration

Os participantes podem enviar perguntas no momento do registro ou durante a sessão.

Desenho do estudo
O ensaio clínico aberto de Fase 2, realizado em crianças com idades entre 3 e 17 anos (idade média de 10 anos) em três hospitais na Austrália, examinou a segurança, tolerabilidade, farmacocinética e eficácia ao longo de 13 semanas de tratamento com o NNZ-2591. Crianças com todos os genótipos de Síndrome de Angelman, exceto mosaicismo, foram elegíveis para se inscrever no ensaio.

O NNZ-2591 foi administrado a todos os participantes como uma dose líquida oral duas vezes ao dia, com escalonamento em duas fases até a dose alvo de 12 mg/kg durante as primeiras 6 semanas de tratamento, sujeito à revisão independente dos dados de segurança e tolerabilidade. O estudo começou com pelo menos 4 semanas de triagem e observação para definir minuciosamente as características iniciais antes do tratamento, seguido pelo período de tratamento. Uma avaliação de acompanhamento foi realizada 2 semanas após o término do tratamento.

Os endpoints primários deste primeiro ensaio em crianças com Síndrome de Angelman foram segurança, tolerabilidade e farmacocinética. Os endpoints secundários incluíram medidas de eficácia especificamente desenhadas para a Síndrome de Angelman, avaliadas por clínicos e cuidadores, bem como medidas de eficácia que não foram projetadas para uso na Síndrome de Angelman, mas que foram usadas em outras condições do neurodesenvolvimento. 16 participantes foram dosados no ensaio. Dois participantes foram obrigados a interromper devido a testes positivos para COVID-19 e um participante interrompeu porque não conseguiu completar os procedimentos de monitoramento de segurança exigidos pelo protocolo do estudo. Os dados de segurança e tolerabilidade foram apresentados para todos os 16 participantes (população Intenção de Tratar ou ITT) e os dados de eficácia foram apresentados para os 13 participantes que completaram a dosagem (população modificada Intenção de Tratar ou mITT). Não houve diferença significativa nas características demográficas entre as populações ITT e mITT.

Segurança e tolerabilidade
O NNZ-2591 foi bem tolerado e demonstrou um bom perfil de segurança. A maioria dos Eventos Adversos Emergentes do Tratamento (TEAEs) foi leve ou moderada e a maioria foi considerada não relacionada ao medicamento em estudo. Não houve TEAEs graves e não foram observadas tendências significativas nos valores laboratoriais, eletrocardiograma (ECG) ou outros parâmetros de segurança durante o tratamento. Os TEAEs ocorrendo em dois ou mais participantes estão listados na tabela abaixo.

Eficácia
As medidas globais de eficácia de clínicos e cuidadores, especificamente desenhadas para a Síndrome de Angelman, mostraram um nível de melhoria em relação ao início que foi estatisticamente significativo (teste de posto sinalizado de Wilcoxon p<0,05) e considerado clinicamente relevante. A melhoria média em relação ao início foi estatisticamente significativa, seja calculada para os sujeitos que completaram a dosagem (população mITT) ou incluindo os sujeitos que descontinuaram (população ITT). Melhorias foram observadas em aspectos clinicamente importantes da Síndrome de Angelman, incluindo comunicação, comportamento, cognição e habilidades motoras.

Impressão Clínica Global de Melhoria na Síndrome de Angelman (CGI-I)
11 de 13 crianças mostraram melhorias medidas pela Impressão Clínica Global de Melhoria na Síndrome de Angelman (CGI-I), uma avaliação feita pelo clínico do estado geral da criança em comparação com o início do tratamento. A pontuação média do CGI-I foi de 3,0 (p=0,0010). Duas crianças receberam uma pontuação de 2 ("muito melhorado"). No grupo etário de 3 a 12 anos, todas as 8 crianças mostraram melhorias, com uma pontuação média de 2,8 (p=0,0078).

As pontuações por sujeito e por domínio são mostradas nas figuras a seguir:

Pontuação da Impressão Clínica Global de Melhoria na Síndrome de Angelman (CGI-I) por sujeito no final do tratamento

Outras medidas
Quatro crianças mostraram melhorias medidas pela Impressão Clínica Global de Gravidade na Síndrome de Angelman (CGI-S), uma avaliação feita pelo clínico sobre a gravidade geral da doença da criança, em comparação com a avaliação inicial.

As Escalas Bayley de Desenvolvimento Infantil e de Bebês (Bayley-4) foram incluídas no ensaio como medidas exploratórias de eficácia, embora sejam projetadas para medir resultados ao longo de um período mais longo do que a duração deste ensaio clínico. Apesar da duração limitada do tratamento de 13 semanas, em cada uma das 6 subescalas Bayley, mais de 50% das crianças mostraram melhorias nas pontuações brutas.

Desenvolvimento do NNZ-2591 em múltiplas indicações de neurodesenvolvimento
A Neuren está desenvolvendo o NNZ-2591 para múltiplas desordens neurológicas seriamente debilitantes com diferentes origens genéticas que surgem na infância e têm poucas ou nenhuma opção de tratamento aprovado. Em dezembro de 2023 e maio de 2024, resultados positivos foram anunciados a partir de ensaios de Fase 2 com o NNZ-2591 nas síndromes de Phelan-McDermid e Pitt Hopkins, respectivamente. Uma Reunião de Fim de Fase 2 com a Food and Drug Administration (FDA) dos Estados Unidos para o NNZ-2591 na síndrome de Phelan-McDermid está agendada para setembro de 2024, na qual a Neuren buscará orientação sobre o programa de desenvolvimento restante. Em paralelo, a fabricação de suprimentos para ensaios clínicos de Fase 3 está em andamento. A Neuren possui uma IND aberta com a FDA para o NNZ-2591 na síndrome de Prader-Willi e também está conduzindo estudos pré-clínicos para o NNZ-2591 em outras indicações não divulgadas.

Sobre a Neuren
A Neuren está desenvolvendo novas terapias medicamentosas para tratar múltiplos distúrbios neurológicos graves que surgem na infância e têm poucas ou nenhuma opção de tratamento aprovado. Reconhecendo a necessidade urgente não atendida, todos os programas receberam a designação de "medicamento órfão" nos Estados Unidos. A designação de medicamento órfão fornece incentivos para encorajar o desenvolvimento de terapias para doenças raras e graves.

O DAYBUE™ (trofinetide) foi aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA para o tratamento da Síndrome de Rett em pacientes adultos e pediátricos com dois anos de idade ou mais. A Neuren concedeu uma licença exclusiva mundial para a Acadia Pharmaceuticals Inc. para o desenvolvimento e comercialização da trofinetida.

O segundo candidato a medicamento da Neuren, o NNZ-2591, está em desenvolvimento de Fase 2 para múltiplos distúrbios do neurodesenvolvimento, com resultados positivos alcançados em ensaios clínicos de Fase 2 nas síndromes de Phelan-McDermid, Pitt Hopkins e Angelman.

Contato:
investorrelations@neurenpharma.com
Jon Pilcher, CEO: +61 438 422 271

Informações das Regras de Listagem da ASX
Este anúncio foi autorizado a ser entregue à ASX pelo conselho de diretores da Neuren Pharmaceuticals Limited, Suite 201, 697 Burke Road, Camberwell, VIC 3124

Declarações Prospectivas
Este anúncio contém declarações prospectivas que estão sujeitas a riscos e incertezas. Tais declarações envolvem riscos conhecidos e desconhecidos, bem como fatores importantes que podem fazer com que os resultados reais, o desempenho ou as conquistas da Neuren sejam substancialmente diferentes das declarações contidas neste anúncio.

https://ir.ionis.com/news-releases/news-release-details/ionis-announces-positive-detailed-results-halos-study-ion582

Assista à gravação do webcast: https://app.webinar.net/aNQWmXdm62E

Slides apresentados no webcast: https://ir.ionis.com/static-files/3be48746-13cb-473c-8c43-18fa0717c2c0

* Analisado com ferramenta(s) de avaliação alternativa(s) — Não na avaliação

1. Grupos de dose média e alta em 6 meses. 

2. Melhoria excede História Natural. 

3. Bayley N. Aylward GP. Bayley Scales of Infant and Toddler Development-Fourth Edition. NCS Pearson. (2019). 

4. Sparrow S, et. Al. Vineland Adaptive Behavior Scales-Third Edition (Vineland-3). NCS Pearson. (2016). 

5. Melhoria no ORCA excedendo a diferença clinicamente mínima proposta de ≥2. 

6. Zigler CK, et al. Am J Intellect Dev Disabil. (2023). 

7. Universidade Duke. Manual de pontuação da Observer-Reported Communication Ability (ORCA). Pattern Health. (2023). 

8. Faixa de pontuação ORCA: 25,8–83,8, (padronizada, média=50, DP=10). 

9. Melhoria no SAS-CGI-C excedendo a diferença clinicamente mínima proposta de ≥1 ponto. 

10. Connor-Ahmad, S. et al. Orphanet J. Rare Dis. (2023). 

11. Adaptado do CGI-C Padrão. 

12. Faixa de resposta do SAS-CGI-C: Muito Pior - Muito Melhor. 

13. Faixa em 3 subdomínios (pessoal, comunitário e doméstico). 

14. Faixa em 3 subdomínios (habilidades de enfrentamento, relações interpessoais e brincadeiras e lazer) 

A Ionis planeja se reunir com os reguladores para revisar e confirmar o design do estudo da Fase 3 ainda este ano, o que coloca a empresa no caminho para iniciar um estudo pivotal no primeiro semestre de 2025.

Webcast A Ionis realizará um webcast hoje às 8:00 ET para discutir esta atualização. Interessados podem acessar o webcast aqui. Uma repetição do webcast estará disponível por um tempo limitado.

Sobre o Estudo HALOS O estudo global, aberto, de dose ascendente múltipla (MAD) de Fase 1-2a (NCT05127226) inclui 51 pacientes com síndrome de Angelman (SA) com idades entre 2 e 50 anos em 11 sites em seis países. A Parte 1 do ensaio HALOS foi um estudo MAD de três meses que avaliou três doses de ION582, com avaliações finais em seis meses. Todos os pacientes elegíveis foram transferidos para a Parte 2 de extensão a longo prazo (LTE) do estudo, que está avaliando as duas doses mais altas de ION582 por mais 12 meses. A Parte 3 do estudo avaliará pacientes elegíveis por até mais quatro anos. O endpoint primário é a segurança e tolerabilidade de múltiplas doses de ION582 administradas por administração intratecal. Medidas exploratórias chave incluem mudança em medidas de função clínica: comunicação, cognição, função motora, sono, convulsões e habilidades de vida diária.

Sobre o ION582 

ION582 é um medicamento antisense experimental projetado para inibir a expressão do transcrito antisense UBE3A (UBE3A-ATS) e aumentar a produção da proteína UBE3A, para o potencial tratamento da síndrome de Angelman (SA). Em 2022, a Food and Drug Administration (FDA) dos EUA concedeu ao ION582 designação de Medicamento Órfão e designação de Pediatria Rara.

Sobre a Síndrome de Angelman (SA) SA é uma doença neurológica genética rara causada pela perda de função do gene UBE3A materno. A SA geralmente se apresenta na infância e é caracterizada por deficiência intelectual profunda, problemas de equilíbrio, comprometimento motor e convulsões debilitantes. A maioria dos pacientes não consegue falar. Indivíduos com SA têm uma expectativa de vida normal, mas requerem cuidados completos de um cuidador. Alguns sintomas podem ser controlados com medicamentos existentes; no entanto, não há terapias modificadoras da doença aprovadas.

Sobre a Franquia de Neurologia da Ionis 

A Ionis tem sido pioneira na descoberta e desenvolvimento de medicamentos líderes para doenças neurológicas, incluindo SPINRAZA® (nusinersen), o primeiro tratamento aprovado para atrofia muscular espinhal, WAINUATM (eplontersen), um medicamento para tratar a polineuropatia amiloide hereditária mediada por transtirretina (ATTRv-PN), e QALSODY® (tofersen) para SOD1-ALS. O portfólio em estágio clínico inclui 11 terapias, das quais cinco são totalmente de propriedade da Ionis. O portfólio de medicamentos experimentais da Ionis inclui medicamentos para os quais há poucos ou nenhum tratamento modificador da doença, como doenças raras, incluindo esclerose lateral amiotrófica (ELA) e doença de Alexander e condições mais comuns, como doença de Alzheimer e Parkinson.

Sobre a Ionis Pharmaceuticals, Inc. Por três décadas, a Ionis inventou medicamentos que trazem futuros melhores para pessoas com doenças graves. Atualmente, a Ionis tem cinco medicamentos comercializados e um pipeline líder em neurologia, cardiologia e outras áreas de alta necessidade do paciente. Como pioneira em medicamentos direcionados ao RNA, a Ionis continua a impulsionar a inovação em terapias de RNA, além de avançar novas abordagens em edição gênica. Um profundo entendimento da biologia das doenças e tecnologia líder da indústria impulsionam nosso trabalho, aliado a uma paixão e urgência para entregar avanços que mudam vidas para os pacientes.

Para saber mais sobre a Ionis, visite Ionis.com e siga-nos no X (Twitter) e no LinkedIn.

Declarações Prospectivas da Ionis Este comunicado de imprensa inclui declarações prospectivas sobre os negócios da Ionis, e o potencial terapêutico e comercial dos medicamentos comerciais da Ionis, ION582, medicamentos adicionais em desenvolvimento e tecnologias. Qualquer declaração descrevendo os objetivos, expectativas, projeções financeiras ou outras, intenções ou crenças da Ionis é uma declaração prospectiva e deve ser considerada uma declaração de risco. Tais declarações estão sujeitas a certos riscos e incertezas, incluindo, mas não se limitando aos relacionados aos nossos produtos comerciais e medicamentos em nosso pipeline, e particularmente aqueles inerentes ao processo de descoberta, desenvolvimento e comercialização de medicamentos que sejam seguros e eficazes para uso como terapêuticos humanos, e na tentativa de construir um negócio em torno de tais medicamentos. As declarações prospectivas da Ionis também envolvem suposições que, se nunca se materializarem ou provarem corretas, podem fazer com que seus resultados difiram materialmente daqueles expressos ou implícitos por tais declarações prospectivas. Embora as declarações prospectivas da Ionis reflitam o julgamento de boa fé de sua administração, essas declarações são baseadas apenas em fatos e fatores atualmente conhecidos pela Ionis. Exceto quando exigido por lei, não assumimos nenhuma obrigação de atualizar quaisquer declarações prospectivas por qualquer motivo. Como resultado, você é advertido a não confiar nessas declarações prospectivas. Esses e outros riscos relacionados aos programas da Ionis são descritos em mais detalhes no relatório anual da Ionis no Formulário 10-K para o ano encerrado em 31 de dezembro de 2023, e no Formulário 10-Q mais recente, que estão arquivados na SEC. Cópias destes e de outros documentos estão disponíveis em www.Ionis.com. Neste comunicado de imprensa, a menos que o contexto exija o contrário, "Ionis", "Empresa", "nós", "nosso" e "nos" referem-se à Ionis Pharmaceuticals e suas subsidiárias. Ionis Pharmaceuticals® é uma marca registrada da Ionis Pharmaceuticals, Inc. Contato de Investidores da Ionis Pharmaceuticals: D. Wade Walke, Ph.D. - IR@ionis.com - 760-603-2331 Contato de Mídia da Ionis Pharmaceuticals: Hayley Soffer - Media@ionis.com - 760-603-4679 Veja o conteúdo original para baixar multimídia: https://www.prnewswire.com/news-releases/ionis-announces-positive-detailed-results-from-thehalos-study-of-ion582-in-people-with-angelman-syndrome-302202157.html FONTE Ionis Pharmaceuticals, Inc.

Mais detalhes serão apresentados pela Ultragenyx na Conferência da ASF, no dia 24 de julho de 2024.

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https://ir.ultragenyx.com/news-releases/news-release-details/ultragenyx-announces-successful-end-phase-2-meeting-fda-gtx-102

Alinhamento com a FDA no endpoint primário do estudo de Fase 3 de cognição Bayley-4 e endpoint secundário chave do Índice de Resposta Multidomínio (MDRI).

Estudo de Fase 3 está programado para iniciar até o final deste ano.

NOVATO, Calif., 17 de julho de 2024 (GLOBE NEWSWIRE) – A Ultragenyx Pharmaceutical Inc. anunciou hoje a conclusão bem-sucedida de uma reunião de fim de Fase 2 (EoP2) com o FDA (EUA), apoiando seus planos de estudo de Fase 3 para o GTX-102, um ASO oligonucleotídeo antisenso  para a síndrome de Angelman.

“O alinhamento do FDA com o nosso planejamento de estudo de Fase 3 para o GTX-102 permite a rápida iniciação de um estudo global duplo-cego controlado por simulação até o final deste ano,” disse Eric Crombez, M.D., diretor médico da Ultragenyx. “Além deste estudo fundamental em pacientes com uma deleção completa do gene UBE3A, estamos trabalhando para iniciar um estudo para avaliar o GTX-102 em pacientes com outros genótipos. Isso permitirá o tratamento potencial de mais crianças e adultos impactados por esta doença devastadora.”

Design da Fase 3 e próximos passos

A reunião de EoP2 focou na discussão dos dados intermediários da Fase 1/2 da empresa e resultou no alinhamento com o FDA sobre o planejamento e endpoints (pontos conclusivos) do estudo de Fase 3. A Fase 3 pivotal será um ensaio clínico global, randomizado, duplo-cego, controlado por simulação e incluirá um período de análise de eficácia primária de 48 semanas, inscrevendo aproximadamente 120 pacientes com síndrome de Angelman com diagnóstico genético confirmado de deleção completa do gene UBE3A materno. O endpoint primário será a melhora na cognição avaliada pelo escore bruto de cognição Bayley-4. Pacientes de controle que completarem o estudo serão elegíveis para iniciar o tratamento após o período duplo-cego.

Os resultados divulgados anteriormente do estudo de Fase 1/2 mostraram que pacientes com deleção do gene UBE3A tratados com GTX-102 experimentaram melhora rápida, progressiva e clinicamente significativa na cognição, conforme avaliado pelo Bayley-4, que foi muito maior do que a mudança mínima observada nos dados do Edtudo da História Natural em pacientes com deleção. Pacientes com deleção do gene UBE3A estão na extremidade severa do espectro clínico, com escores Bayley mais baixos na linha de base, e demonstram uma taxa de aquisição de habilidades muito mais lenta em comparação, por exemplo, com pacientes com mutação missense do UBE3A, que demonstram maior melhora na cognição Bayley nos dados do Estudo de História Natural. No estudo clínico de Fase 1/2, os pacientes tratados com GTX-102 também demonstraram melhorias significativas em outros domínios de comunicação, função motora, problemas de sono e comportamento.

O estudo clínico de Fase 3 incluirá o endpoint secundário chave do Índice de Resposta Multidomínio (MDRI) em todos os cinco domínios de cognição, comunicação receptiva, comportamento, função motora grossa e sono. Endpoints secundários individuais também foram discutidos e alinhados com a FDA para os domínios de comunicação, comportamento, função motora e sono. Comentários adicionais sobre a condução e análise desses endpoints podem ser recebidos da Divisão de Avaliação de Resultados Clínicos do FDA.

Progresso regulatório global

A empresa também participou de uma reunião PRIME com a Agência Europeia de Medicamentos, recebendo aceitação do planejamento geral do estudo de Fase 3, dosagem e avaliações. A empresa espera se reunir com a Agência de Produtos Farmacêuticos e Dispositivos Médicos do Japão nas próximas semanas para informar e discutir o design do estudo de Fase 3.

Genótipos e idades adicionais a serem estudados na Fase 3

Além do estudo controlado randomizado de Fase 3, a empresa discutiu com a FDA seus planos de iniciar um estudo clínico aberto para avaliar a segurança e eficácia do GTX-102 para o tratamento de pacientes com outros genótipos da síndrome de Angelman e em outros grupos etários. O objetivo deste estudo adicional seria possibilitar o tratamento em uma ampla variedade de tipos de pacientes com Angelman.

Residentes dos EUA podem saber mais sobre o programa da síndrome de Angelman visitando www.ultraclinicaltrials.com.

Sobre o GTX-102

GTX-102 é um oligonucleotídeo antisense investigacional administrado via administração intratecal e projetado para direcionar e inibir a expressão de UBE3A-AS. Estudos não clínicos demonstraram que GTX-102 reduz os níveis de UBE3A-AS e reativa a expressão do alelo paterno UBE3A em neurônios do sistema nervoso central (SNC). A reativação da expressão do UBE3A paterno em modelos animais de síndrome de Angelman foi associada a melhorias em alguns dos sintomas neurológicos associados à condição. GTX-102 recebeu a Designação de Medicamento Órfão, Designação de Doença Pediátrica Rara e Designação de Via Rápida da FDA, e Designação Órfã e designação PRIME da EMA.

Para mais informações sobre a Ultragenyx, visite o site da empresa: www.ultragenyx.com.

Excelente notícia sobre uma pesquisa financiada pela fundação norte-americana ASF! O pesquisador Dr. Ben Philpot e seu laboratório na Universidade da Carolina do Norte Chapel Hill identificaram uma pequena molécula que tem potencial para ser investigada como uma futura terapia gênica para a Síndrome de Angelman. Foram analisadas mais de 2.800 pequenas moléculas da biblioteca de compostos quimioterápicos do laboratório Pfizer para investigar se alguma poderia ativar o gene UBE3A paterno em camundongos.

A molécula (S)-PHA533533 foi considerada com potencial clínico. O próximo passo do pesquisador será refinar a química do composto para garantir que ele seja seguro e eficaz em um ambiente clínico. A molécula é proveniente de uma biblioteca de quimioterapia da Pfizer e pode ter efeitos indesejados, impactando o ciclo do DNA. Conforme mencionado na publicação, este composto precisa ser ainda aperfeiçoado e pesquisado para que se conheça seu mecanismo de ação e seja possível utiliza-lo sem os efeitos colaterais que poderia ter. Portanto, a pesquisa é promissora mas ainda necessita avançar. 

Leia o comunicado à impressa aqui:

Leia o artigo completo na revista Nature aqui. Tradução livre da conclusão do artigo abaixo:

"O alelo paterno inativo de UBE3A apresenta-se como um alvo terapêutico único para a Síndrome de Angelman (SA). Nesta pesquisa, foi realizada uma triagem de alto conteúdo para identificar novas pequenas moléculas capazes de desativar o UBE3A paterno. Descobriu-se o (S)-PHA533533, que efetivamente reduz a expressão de Ube3a-ATS/UBE3A-ATS e, assim, desativa epigeneticamente o Ube3a/UBE3A paterno em neurônios de camundongos e humanos. Além disso, foram identificados quatro análogos adicionais do (S)-PHA533533 capazes de desativar o Ube3a paterno, obtendo uma visão preliminar sobre a relação estrutura-atividade (SAR). Foi demonstrado que a desativação do Ube3a/UBE3A paterno pelo PHA533533 depende de sua estereoquímica absoluta: apenas o enantiômero (S) demonstra atividade notável de desativação. Finalmente, estabeleceu-se o (S)-PHA533533 como a primeira pequena molécula capaz de desativar amplamente o Ube3a paterno no cérebro de camundongos modelo de SA após administração sistêmica. Assim, o (S)-PHA533533 fornece uma ferramenta poderosa a ser utilizada no desenvolvimento de uma terapia transformadora, entregue de forma não invasiva, para a SA.

Estratégias de Tratamento da SA

As estratégias de tratamento da SA baseadas na restauração da expressão de UBE3A normalmente utilizam substituição do gene UBE3A mediada por vírus, métodos mediadas por vírus para interrupção de UBE3A-ATS ou knockdown de UBE3A-ATS mediado por ASO. Embora essas abordagens possam proporcionar melhorias fenotípicas significativas em modelos de camundongos, elas também têm limitações e riscos inerentes. Notavelmente, os métodos de tratamento atuais baseados em vírus adeno-associados (AAV) e ASO requerem que os pacientes suportem sedação geral seguida de injeção intracraniana ou intratecal invasiva. A administração sistêmica de (S)-PHA533533 por injeção intraperitoneal, uma via de administração comparativamente menos invasiva, produziu desativação de Ube3a em todo o cérebro em camundongos modelo de SA. Estudos futuros de (S)-PHA533533 ou seus análogos ativos podem revelar oportunidades para administração subcutânea ou oral minimamente invasiva.

Terapia Eficaz para a SA

Uma terapia maximamente eficaz para a SA deve restaurar a expressão de UBE3A em todo o cérebro, especialmente durante o período pós-natal crítico, imitando de perto os padrões naturais de expressão de UBE3A observados no sistema nervoso central (SNC) de camundongos e primatas não humanos (NHP). O estudo de prova de conceito in vivo demonstrou que a injeção intraperitoneal de (S)-PHA533533 desativa a expressão de UBE3A em neurônios de todo o cérebro de camundongos modelo de SA. Importante, a biodistribuição cerebral da desativação de Ube3a mediada por (S)-PHA533533 supera dramaticamente a alcançada pela única outra classe conhecida de pequenas moléculas desativadoras de Ube3a – os inibidores de topoisomerase – cuja bioatividade é proximamente limitada aos locais de administração no SNC. A capacidade das terapias mediadas por AAV de alcançar a biodistribuição cerebral ampla é igualmente limitada, particularmente à medida que o desenvolvimento pós-natal progride. Em contraste, o knockdown de UBE3A-ATS mediado por ASO leva à desativação ampla do Ube3a/UBE3A paterno no SNC. De fato, os ASOs administrados a NHPs através de vias intratecal (i.t.) ou intracerebroventricular (i.c.v.) exibem ampla biodistribuição cerebral independentemente da idade de administração, embora com diferenças em sua atividade e duração de ação entre vários tipos de células e regiões cerebrais. Consequentemente, doses repetidas são necessárias para sustentar o knockdown mediado por ASO de UBE3A-ATS e os benefícios terapêuticos da desativação do UBE3A paterno, resultando em dificuldades procedurais para pacientes inscritos em ensaios clínicos em andamento (identificadores dos ensaios clínicos: NCT04259281, NCT04428281, NCT05127226). Uma pequena molécula desativadora de UBE3A administrada perifericamente oferece uma alternativa promissora, com benefícios incluindo reversibilidade, titulabilidade e fabricação simples e de baixo custo. Assim, um tratamento com pequenas moléculas para a SA pode não apenas oferecer benefícios profundos e duradouros como uma modalidade de tratamento autônomo para uma ampla demografia de pacientes, mas também pode servir como um tratamento complementar junto a outras estratégias terapêuticas em desenvolvimento.

Propriedades do (S)-PHA533533

O (S)-PHA533533 foi desenvolvido como um inibidor otimizado da quinase dependente de ciclinas 2 (CDK2) para o tratamento de tumores. Ele exibe potência inibitória contra os complexos CDK2/ciclina A e CDK2/ciclina E, com valores de IC50 de 37 nM e 55 nM, respectivamente. Além disso, ele mostra efeito inibitório comparável contra o complexo CDK5/p25 com um IC50 de 65 nM. Importante, o (S)-PHA533533 demonstrou características farmacocinéticas promissoras tanto in vitro quanto in vivo: possui alta permeabilidade celular em células Caco-2, boa solubilidade aquosa (>200 μM), aproximadamente 74% de ligação às proteínas plasmáticas em um ensaio de alto rendimento, e é principalmente estável quando exposto ao citocromo P450 3A4 por 90 minutos (96% restante). Após uma dose oral de 10 mg/kg em camundongos CD-1, o (S)-PHA533533 apresentou uma taxa de depuração de 5,8 ml/min/kg e sua concentração máxima (Cmax) atingiu 21 μM com uma área sob a curva (AUC) de 96 μM/h. Dadas as propriedades desativadoras do (S)-PHA533533 identificadas, juntamente com sua estrutura química adaptável e propriedades farmacocinéticas estabelecidas, propõe-se que essa classe de compostos é um candidato principal na busca por um agente desativador de pequenas moléculas. Surpreendentemente, o (S)-PHA533533 não parece desativar o Ube3a paterno por seus mecanismos moleculares conhecidos, pois não foi possível desativar o Ube3a paterno, nem bloquear a capacidade desativadora do (S)-PHA533533, ao reduzir a expressão de CDK2 ou CDK5. Como mais evidência de que o (S)-PHA533533 não desativa o Ube3a paterno através da inibição de CDK2/5, não foi detectada uma relação clara entre a potência da inibição de CDK2 e a eficácia da desativação do Ube3a paterno para os análogos ativos. A observação de que o (S)-PHA533533 não funciona através de seu mecanismo molecular conhecido levou à hipótese de que ele pode estar atuando através de um efeito fora do alvo nas topoisomerases, pois estudos anteriores mostraram que a inibição de Top1 pode desativar potentemente o Ube3a paterno ao prejudicar o alongamento transcricional de genes longos, incluindo o Ube3a-ATS. No entanto, os resultados não mostraram evidências de que o (S)-PHA533533 inibe Top1 ou a expressão de genes longos, e ele não reduziu a expressão de lncRNAs candidatos antissenso e imprintados, além do Ube3a-ATS. Coletivamente, esses dados indicam que o (S)-PHA533533 emprega um novo mecanismo de ação (MOA) distinto dos agentes desativadores de Ube3a de pequenas moléculas previamente identificados. Importante, o MOA do (S)-PHA533533 parece ser conservado entre as espécies, pois foram detectados valores de EC50 muito semelhantes in vitro de 0,54 μM e 0,59 μM em neurônios de camundongos e humanos, respectivamente. Em trabalhos futuros, pretende-se identificar o MOA pelo qual o (S)-PHA533533 desativa o UBE3A paterno. Tal empreendimento deve ser auxiliado pela descoberta de que o (S)-, mas não o (R)-PHA533533, desativa potentemente o Ube3a/UBE3A paterno, bem como por uma campanha extensiva de SAR baseada no esqueleto heterocíclico modular do composto, que é prontamente adaptável para exploração em química medicinal. Embora pequenas moléculas possam ser avançadas para a clínica sem um MOA conhecido, percepções mecanicistas ajudariam a informar uma campanha SAR destinada a melhorar a eficácia do composto, bem como prever e limitar potenciais efeitos colaterais do tratamento.

Próximos Passos

Embora o (S)-PHA533533 ofereça um caminho para o desenvolvimento de um tratamento potencialmente transformador e não invasivo para a SA, e os resultados desta pesquisa ofereçam um primeiro passo importante nesse processo, muitas incógnitas devem ser primeiramente exploradas em estudos pré-clínicos antes que um ensaio clínico seja garantido. Como primeiro passo, é necessário continuar os estudos SAR do (S)-PHA533533 para identificar compostos com melhor eficácia na desativação do Ube3a paterno, juntamente com a melhoria das propriedades semelhantes a drogas para o SNC e a minimização dos efeitos fora do alvo. Embora já tenham sido identificados quatro análogos ativos e treze análogos inativos do (S)-PHA533533, esses compostos foram originalmente projetados para otimizar a inibição de CDK2/ciclina A como potenciais agentes antitumorais e não foram desenvolvidos com outros MOAs em mente. Dado que o MOA de desativação não envolve a inibição de CDK2 ou ciclinas, a SAR publicada anteriormente não é aplicável, exigindo uma reavaliação completa desde o início. É essencial determinar como a SAR da desativação do Ube3a paterno difere da já estabelecida para CDK2 e se o esqueleto pode ser evoluído para melhorar a eficácia da desativação, mitigando ao mesmo tempo a inibição da família CDK. Idealmente, a identificação do alvo ajudará nesse esforço e ajudará a identificar interações ligante-alvo essenciais que promovem o comportamento de desativação. Em segundo lugar, é necessário estabelecer se a desativação do Ube3a pelo novo desativador ocorre em todas as fases do desenvolvimento cerebral. Para o estudo de prova de conceito in vivo, foi administrado o composto principal (S)-PHA533533 em camundongos juvenis no P11, que está dentro da janela pós-natal de três semanas ideal para camundongos SA. No entanto, mais pesquisas são essenciais para verificar se a desativação pode ocorrer ao longo da vida. Além disso, a duração do efeito de desativação em diferentes estágios de desenvolvimento precisa ser avaliada para estabelecer o regime de dosagem ideal. Finalmente, para avançar o (S)-PHA533533 ou seus análogos como uma potencial terapia para a SA, uma avaliação abrangente de segurança é imperativa. O (S)-PHA533533 foi previamente avaliado pré-clinicamente como um agente antitumoral administrando 7,5 mg/kg por via oral a um modelo de camundongo adulto com xenotransplante de ovário humano A2780 duas vezes ao dia por 20 dias sem toxicidade observada, uma dosagem que excede o nível considerado eficaz para desativação do Ube3a paterno no estudo preliminar. No entanto, dado o foco nas terapias para SA em pacientes pediátricos, é essencial conduzir estudos toxicológicos em animais juvenis para verificar a segurança do novo desativador durante estágios críticos do desenvolvimento.

Em suma, a descoberta do (S)-PHA533533 como desativador do UBE3A paterno oferece uma pista para o desenvolvimento de uma terapia não invasiva para a SA, justificando uma campanha de desenvolvimento de medicamentos mais extensa em torno deste composto." (tradução livre do artigo científico publicado na revista Nature)

https://www.biospace.com/article/releases/ionis-announces-webcast-to-report-halos-study-results-for-ion582-in-angelman-syndrome/

Webcast agendado para segunda-feira, 22 de julho às 8:00 a.m. horário do leste dos EUA

A Ionis Pharmaceuticals anunciou hoje que realizará um webcast ao vivo na segunda-feira, 22 de julho, às 8:00 a.m. horário do leste dos EUA para discutir os resultados do estudo HALOS de Fase 1/2a do ION582 para o tratamento de pessoas com Síndrome de Angelman. Os resultados do estudo HALOS também serão apresentados na quarta-feira, 24 de julho, na Conferência e Simpósio de Pesquisa da Fundação Síndrome de Angelman (ASF) de 2024, em Sandusky, Ohio.

O webcast pode ser acessado em https://ir.ionis.com/events-and-presentations/upcoming-events. Uma reprise estará disponível por um tempo limitado no mesmo endereço.

https://ir.ionispharma.com/news-releases/news-release-details/ionis-announces-positive-topline-results-phase-12a-trial-ion582

• O ION582 demonstrou melhorias consistentes em vários domínios funcionais em pacientes com Síndrome de Angelman.

• O ION582 foi seguro e bem tolerado em todos os níveis de dose.

• A Ionis planeja avançar o ION582 para um ensaio pivotal.

• Dados detalhados do ION582 serão apresentados em uma próxima reunião médica.

A Ionis Pharmaceuticals, Inc. anunciou hoje dados preliminares positivos do estudo aberto de Fase 1/2a HALOS do ION582 em Síndrome de Angelman. O ION582 foi seguro e bem tolerado no estudo e mostrou benefícios encorajadores e consistentes em indivíduos vivendo com Síndrome de Angelman, com as melhorias mais robustas observadas em áreas-chave de funcionamento, incluindo cognição, comunicação e função motora.

A Ionis também anunciou que avançará o ION582 de forma independente como parte do portfólio líder da Ionis de medicamentos potencialmente transformadores para doenças neurológicas graves. A Ionis planeja revisar os resultados da Fase 1/2a do ION582 com as autoridades reguladoras para alinhar o design do programa pivotal. A Biogen optou por não exercer sua opção de licenciar o ION582.

"Atualmente, não há tratamentos aprovados para a Síndrome de Angelman, que causa atrasos no desenvolvimento, comprometimento cognitivo e desafios graves de comunicação, com a maioria dos indivíduos incapazes de falar ou viver de forma independente", disse Lynne Bird, M.D., professora de pediatria clínica na UC San Diego e investigadora do estudo HALOS. "Estamos encorajados pelas melhorias positivas e consistentes vistas no estudo HALOS em várias medidas, pois essas melhorias funcionais podem ter um impacto transformador na vida das pessoas vivendo com Síndrome de Angelman e seus cuidadores. Também estamos encorajados pelo perfil favorável de segurança e tolerabilidade observado no estudo, o que é particularmente importante ao tratar crianças. Estamos muito ansiosos para uma avaliação adicional do ION582 em um programa pivotal."

A Síndrome de Angelman é causada pela perda da função do gene materno UBE3A. O ION582 foi projetado para dessilenciar o alelo paterno UBE3A para aumentar a produção da proteína UBE3A no cérebro. A Síndrome de Angelman afeta uma estimativa de uma em 12.000 a 20.000 pessoas globalmente. Apresenta-se como atrasos profundos e graves no desenvolvimento motor, de linguagem e cognição, convulsões e ataxia. É um distúrbio de neurodesenvolvimento grave que se manifesta na infância, resultando em dependência completa de um cuidador.

"Estamos encorajados pelos dados do estudo HALOS e satisfeitos em adicionar este medicamento promissor ao nosso crescente pipeline independente de medicamentos neurológicos", disse Brett Monia, Ph.D., CEO da Ionis. "Estamos ansiosos para compartilhar dados detalhados na próxima reunião da Angelman Syndrome Foundation e para avançar o ION582 em um estudo pivotal. Indivíduos com Síndrome de Angelman enfrentam desafios de neurodesenvolvimento significativos e não têm tratamentos aprovadas hoje. Estamos comprometidos em trabalhar de perto com a comunidade, investigadores e reguladores para avançar este medicamento experimental promissor."

A Parte 1 do ensaio HALOS foi um estudo de dose múltipla ascendente (MAD) de três meses em 51 pacientes com idades entre 2-50 anos, que avaliou três doses do ION582. Todos os pacientes elegíveis transitaram para a Parte 2 da extensão de longo prazo (LTE) do estudo, que está avaliando as duas doses mais altas do ION582 por mais 12 meses. A Parte 3 do estudo avaliará pacientes elegíveis por mais três anos. Os resultados preliminares estavam disponíveis para todos os pacientes em quatro meses (um mês após a última dose MAD) e seis meses, e foram consistentes com as descobertas preliminares relatadas na reunião da Foundation for Angelman Syndrome Therapeutics (FAST) em novembro de 2023. Os dados preliminares incluíram:

• A avaliação de segurança foi o objetivo principal do ensaio e o ION582 foi seguro e bem tolerado em todos os níveis de dose. Os eventos adversos no ensaio foram consistentes com os históricos médicos dos pacientes, o diagnóstico de Síndrome de Angelman ou relacionados à administração intratecal.

• O ION582 mostrou efeitos consistentes em várias medidas objetivas e subjetivas usadas para avaliar o funcionamento em indivíduos vivendo com Síndrome de Angelman. Estas incluem o Bayley-4, uma avaliação objetiva do médico do funcionamento clínico, a escala Angelman Syndrome Clinical Global Improvement Change (SAS-CGI-C), que avalia as impressões dos clínicos, e as medidas Vineland-3 e Observer-Reported Communication Ability (ORCA), que são ferramentas de avaliação relatadas pelos pais. Esses resultados positivos correlacionaram-se com mudanças positivas na atividade de EEG, incluindo uma redução na atividade das ondas lentas delta.

• Aos seis meses, aproximadamente 65% dos pacientes alcançaram uma melhoria na cognição no Bayley-4. Embora nenhuma comparação direta deva ser feita, essas melhorias excederam as melhorias vistas em estudos de história natural no mesmo período de tempo.

• Aos seis meses, aproximadamente 70% dos pacientes mostraram melhoria nas medidas de comunicação receptiva e/ou expressiva no Bayley-4. Embora nenhuma comparação direta deva ser feita, essas mudanças excederam as melhorias vistas em estudos de história natural no mesmo período de tempo.

• Aos seis meses, aproximadamente 65% dos pacientes mostraram melhorias nas medidas de habilidades motoras finas e grossas no Bayley-4. Embora nenhuma comparação direta deva ser feita, essas mudanças excederam as melhorias vistas em estudos de história natural no mesmo período de tempo.

A Ionis espera relatar resultados detalhados do estudo HALOS na próxima conferência da ASF - Angelman Syndrome Foundation - em julho de 2024. O ION582 recebeu a designação de Medicamento Órfão nos EUA. O ensaio aberto de Fase 1/2a HALOS está avaliando a segurança, tolerabilidade, farmacocinética e farmacodinâmica, além de certas medidas de resultados clínicos. O ION582 é administrado intratecalmente no líquido cefalorraquidiano com uma punção lombar. Para mais informações sobre o estudo HALOS (NCT05127226), visite clinicaltrials.gov.

Sobre a Franquia de Neurologia da Ionis

A franquia de neurologia da Ionis aborda todas as principais regiões do cérebro e tipos de células do sistema nervoso central e atualmente possui três estudos de Fase 3 em andamento com 11 terapias em desenvolvimento clínico, várias das quais a Ionis planeja comercializar diretamente. A Ionis está descobrindo e desenvolvendo potenciais tratamentos para muitas doenças neurológicas para as quais existem poucos ou nenhum tratamento modificador da doença, incluindo doenças comuns como Alzheimer e Parkinson, bem como doenças raras como esclerose lateral amiotrófica (ELA) e doença de Alexander. A Ionis descobriu e desenvolveu três medicamentos disponíveis comercialmente para doenças neurológicas, incluindo o SPINRAZA® (nusinersen), o primeiro tratamento aprovado para atrofia muscular espinhal, WAINUATM (eplontersen), um medicamento para tratar a polineuropatia amiloide mediada por transtirretina hereditária (ATTRv-PN), e QALSODY® (tofersen) para SOD1-ALS.

Sobre a Ionis Pharmaceuticals, Inc.

Há três décadas, a Ionis inventa medicamentos que trazem futuros melhores para pessoas com doenças graves. Atualmente, a Ionis possui cinco medicamentos comercializados e um pipeline líder em neurologia, cardiologia e outras áreas de alta necessidade dos pacientes. Como pioneira em medicamentos direcionados ao RNA, a Ionis continua a impulsionar a inovação em terapias de RNA, além de avançar novas abordagens em edição gênica. Uma profunda compreensão da biologia das doenças e uma tecnologia líder na indústria impulsionam nosso trabalho, juntamente com uma paixão e urgência para oferecer avanços que mudam vidas para os pacientes.

Para saber mais sobre a Ionis, visite Ionispharma.com e siga-nos no X (Twitter) e LinkedIn.

Declarações Prospectivas da Ionis

Este comunicado de imprensa inclui declarações prospectivas sobre os negócios da Ionis, orientações financeiras e o potencial terapêutico e comercial de nossos medicamentos comerciais, ION582, medicamentos adicionais em desenvolvimento e tecnologias. Qualquer declaração descrevendo os objetivos, expectativas, projeções financeiras ou outras, intenções ou crenças da Ionis é uma declaração prospectiva e deve ser considerada uma declaração de risco. Tais declarações estão sujeitas a certos riscos e incertezas, incluindo aqueles inerentes ao processo de descoberta, desenvolvimento e comercialização de medicamentos que sejam seguros e eficazes para uso como terapêuticos humanos, e no esforço de construir um negócio em torno de tais medicamentos. As declarações prospectivas da Ionis também envolvem suposições que, se nunca se concretizarem ou se provarem corretas, podem fazer com que seus resultados diferem materialmente daqueles expressos ou implícitos por tais declarações prospectivas. Embora as declarações prospectivas da Ionis reflitam o julgamento de boa fé de### Ionis anuncia resultados positivos de topline do ensaio de Fase 1/2a do ION582 para a Síndrome de Angelman

Leia a carta completa da Ultragenxy para a comunidade Angelman aqui:

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Estamos entusiasmados em compartilhar uma atualização da Ultragenyx sobre os dados intermediários positivos do estudo em andamento da Fase 1/2 em pacientes com genótipo de deleção da Síndrome de Angelman após tratamento com o GTX-102 experimental.

Do comunicado de imprensa da empresa:

“A totalidade destes dados intermediários demonstra que o tratamento com GTX-102 resultou em melhorias rápidas e em múltiplas áreas, que continuaram durante a dosagem de manutenção. Esses ganhos de desenvolvimento amplos estão tendo um impacto significativo nos pacientes e em suas famílias. Por exemplo, estamos ouvindo relatos de crianças que agora conseguem comunicar suas necessidades rotineiramente aos membros da família, o que melhora muito a capacidade delas de interagir com os cuidadores.

Também ouvimos de famílias sobre seus filhos que estão acumulando ganhos de desenvolvimento adicionais, como correr, nadar e comer de forma independente", disse Eric Crombez, M.D., diretor médico da Ultragenyx. “Nosso próximo passo é uma reunião de final de Fase 2 com a FDA e interações com outras autoridades de saúde para possibilitar o início oportuno de um estudo de Fase 3.”

Não houve eventos adversos graves inesperados. Três pacientes tiveram eventos adversos graves (de leve a moderado) de fraqueza dos membros inferiores, avaliados como relacionados ao tratamento do estudo; um no Coorte 7, dois nas Coortes A e B; nenhum relatado nas Coortes C–E até o momento. Todos foram resolvidos rapidamente sem sequelas e permanecem no estudo sem preocupações contínuas de segurança.

A Ultragenyx relata que espera iniciar o estudo de Fase 3 no final de 2024. Eles se reunirão com a FDA e outras agências reguladoras para finalizar o estudo de Fase 3, mas os planos atuais são para inscrever 100-120 pacientes de 4 a 17 anos nos EUA, Europa, América Latina e Japão. A Ultragenyx explicou que metade dos pacientes participantes do estudo receberá GTX-102, enquanto a outra metade receberá placebo. Ao término do estudo, todos os participantes receberão GTX-102 em uma fase de extensão aberta.

Este é verdadeiramente um momento emocionante para nossa comunidade, e estamos gratos pela dedicação contínua de empresas como a Ultragenyx no avanço de opções de tratamento potenciais para a Síndrome de Angelman. A Ultragenyx está atualmente trabalhando em uma carta à comunidade que compartilharemos nos próximos dias.

Fique atento para mais atualizações à medida que avançamos juntos nesta jornada em direção a resultados melhorados e qualidade de vida aprimorada para indivíduos com Síndrome de Angelman.

Uma carta da comunidade da Ultragenyx

A Ultragenyx emitiu uma carta à comunidade após o anúncio de dados positivos da Fase Intermediária 1/2 em pacientes com Síndrome de Angelman após tratamento com GTX-102. A carta ecoa o comunicado de imprensa da empresa de mais cedo nesta semana, afirmando que os dados "demonstram tendências encorajadoras em vários aspectos do desenvolvimento afetados pela Síndrome de Angelman, reforçando a confiança no programa de desenvolvimento clínico para avançar para nossa próxima fase."

Ouça a apresentação da Ultragenyx aos investidores aqui:

Baixe os slides da apresentação da Ultragenyx aos investidores aqui: 

https://www.prnewswire.com/news-releases/family-advocates-urge-congress-support-during-inaugural-angelman-syndrome-as-congressional-advocacy-day-302081451.html

WASHINGTON, 7 de março de 2024 /PRNewswire/ -- A Angelman Syndrome Foundation (ASF) e a Foundation for Angelman Syndrome Therapeutics (FAST) estão organizando o primeiro Dia de Advocacy da Síndrome de Angelman no Congresso Norte-Americano em Washington, D.C. Defensores da síndrome de Angelman de todos os cantos do país irão ao Capitólio para educar os membros do Congresso sobre a necessidade crítica de investir recursos federais em prioridades e programas específicos para a Síndrome de Angelman no Department of Defense (DoD), Food and Drug Administration (FDA) e no National Institutes of Health (NIH). Este marca um dia significativo, já que essas duas organizações proeminentes se unem para avançar as prioridades legislativas e políticas para a Síndrome de Angelman.

A síndrome de Angelman é um distúrbio neurológico raro que afeta aproximadamente 1 em cada 15.000 indivíduos. Características comuns incluem um comportamento alegre, risadas frequentes e muitos sorrisos, mas também há desafios significativos que a maioria dos indivíduos com a condição enfrenta, como ser não verbal, propenso a atividades convulsivas, sono interrompido e dificuldade com atividades motoras grossas e finas. Pesquisas atuais e tratamentos potenciais futuros têm a chance de melhorar a qualidade de vida para aqueles que vivem com a Síndrome de Angelman.

Ryan Fischer, COO da FAST, destaca a importância deste passo para a comunidade da Síndrome de Angelman, afirmando: "Este evento marca um dia histórico para a comunidade, pois é o primeiro dia organizado no Congresso especificamente para a Síndrome de Angelman. Precisamos garantir que aqueles que nos representam em Washington D.C. entendam a necessidade de um maior foco e financiamento federal para a Síndrome de Angelman. Este é apenas o início do nosso movimento coletivo para impulsionar políticas e legislações que melhorem as vidas de todos os diagnosticados com a Síndrome de Angelman e suas famílias."

Conforme a comunidade se reúne na capital nacional, os defensores estão destacando a necessidade urgente de financiamento federal para programas de pesquisa sobre a Síndrome de Angelman. Incluído nos pedidos deste ano:

• Incluir a Síndrome de Angelman no programa de pesquisa médica revisado por pares do DoD;

• Pressionar a FDA para incluir medidas de resultado mais sensíveis, valores de escala de crescimento e expandir a pesquisa sobre pontos finais clínicos e biomarcadores;

• Convocar o NIH para reunir partes interessadas para preparar um roteiro para medidas de resultado clínico e biomarcadores para a Síndrome de Angelman;

• Uma prioridade não política do evento é a construção de relacionamentos com os escritórios congressionais e aumentar a conscientização sobre a doença.

Amanda Moore, CEO da ASF, comenta sobre a natureza monumental do evento e da parceria, "À medida que a comunidade da Síndrome de Angelman se reúne em Washington, D.C., enfatizamos a importância crítica do financiamento federal para programas de pesquisa. Ao unir nossas vozes e defender a inclusão em departamentos vitais como o DoD e o NIH, nos esforçamos para trazer esperança e progresso para nossa comunidade. Juntos, com determinação e colaboração, pretendemos criar um futuro com mais sorrisos e menos lutas para os indivíduos afetados pela Síndrome de Angelman."

Sobre as organizações anfitriãs

A Angelman Syndrome Foundation (ASF) e a Foundation for Angelman Syndrome Therapeutics (FAST) são duas organizações unidas em seu compromisso de causar um impacto significativo na comunidade da Síndrome de Angelman. A missão da ASF é avançar a conscientização e o tratamento da Síndrome de Angelman através da educação, pesquisa, atendimento clínico e apoio inabalável para indivíduos com a Síndrome de Angelman, suas famílias e todas as partes interessadas. Eles são dedicados a melhorar vidas e fomentar o entendimento. (angelman.org)

A FAST, como a principal organização de advocacia de pacientes, tem um objetivo: curar a Síndrome de Angelman. O maior financiador de pesquisa sobre a Síndrome de Angelman no mundo, sua missão é impulsionar programas transformadores de pesquisa e desenvolvimento o mais rápido possível para aqueles que vivem com a Síndrome de Angelman — independentemente da idade ou genótipo. (cureangelman.org)

Juntas, ASF e FAST combinam suas forças e expertise, criando uma força poderosa que impulsiona o progresso, oferece suporte e busca curas para a Síndrome de Angelman. Nossos esforços colaborativos exemplificam nossa dedicação compartilhada em fazer uma diferença duradoura na vida daqueles a quem servimos.

Contato: Meghan Edberg, meghan.edberg@cureangelman.org ou 952-567-1190

FONTE: Foundation for Angelman Syndrome Therapeutics (FAST)

https://ir.ultragenyx.com/news-releases/news-release-details/ultragenyx-receives-prime-designation-european-medicines-agency 

NOVATO, Califórnia, 05 de fevereiro de 2024 (GLOBE NEWSWIRE) -- A Ultragenyx Pharmaceutical Inc. (NASDAQ: RARE) anunciou hoje que a European Medicines Agency (EMA) concedeu a designação de Medicamento de Uso Prioritário (PRIME) ao GTX-102 para o tratamento da síndrome de Angelman (AS). O GTX-102 é um oligonucleotídeo antisense investigacional administrado por via intratecal e é projetado para alvejar e inibir a expressão do transcrito antisense UBE3A (UBE3A-AS). A EMA concedeu esta designação em resposta aos dados clínicos preliminares convincentes dos grupos de extensão no estudo de Fase 1/2 do GTX-102 que demonstram melhorias clinicamente significativas em vários domínios neurodesenvolvimentais, incluindo cognição, comunicação receptiva e habilidades motoras grossas em indivíduos com síndrome de Angelman.

"Com a concessão da designação PRIME, a EMA está reconhecendo o potencial do GTX-102 para atender à necessidade crítica de novos tratamentos para crianças e famílias impactadas pela síndrome de Angelman na UE", disse Eric Crombez, M.D., diretor médico da Ultragenyx. "Nossa equipe está trabalhando com urgência no desenvolvimento do GTX-102 para a síndrome de Angelman e espera trabalhar de perto com reguladores nos EUA e na UE para levar este tratamento inovador aos pacientes."

A designação PRIME é concedida pela EMA para fornecer apoio precoce e proativo aos desenvolvedores de medicamentos promissores que possam oferecer uma grande vantagem terapêutica sobre os tratamentos existentes ou beneficiar pacientes sem opções de tratamento. Esses medicamentos são considerados medicamentos prioritários pela EMA, cujo objetivo é otimizar os planos de desenvolvimento e acelerar as avaliações para que esses medicamentos que atendam a necessidades médicas não atendidas significativas possam alcançar os pacientes mais rapidamente.

Sobre o estudo de Fase 1/2

O estudo de Fase 1/2, aberto, de múltiplas doses e de escalonamento de dose, está avaliando a segurança e tolerabilidade do GTX-102 administrado por injeção intratecal a pacientes pediátricos com síndrome de Angelman com diagnóstico genético confirmado de deleção completa do gene UBE3A materno. O estudo também está avaliando a resposta clínica, medida por um painel de avaliações de eficácia para os domínios funcionais impactados na síndrome de Angelman. Os pacientes nos grupos de extensão anteriores (Cohorts 4-7) do estudo passaram para dosagem de manutenção de longo prazo, e o estudo completou o recrutamento para os novos grupos de expansão para verificar a faixa de dose e o regime de tratamento do GTX-102 que serão usados no programa de Fase 3.

Sobre a síndrome de Angelman

A síndrome de Angelman é um distúrbio neurogenético raro causado pela perda de função do alelo herdado maternamente do gene UBE3A. O padrão de herança específico materno da síndrome de Angelman deve-se ao imprinting genômico do UBE3A nos neurônios do sistema nervoso central (CNS), um fenômeno natural no qual o alelo UBE3A materno é expresso e o paterno não é. O silenciamento do alelo paterno UBE3A é regulado pelo transcrito antisense UBE3A (UBE3A-AS), o alvo pretendido do GTX-102. Na quase totalidade dos casos de síndrome de Angelman, o alelo UBE3A materno está ausente ou mutado, resultando em pouca ou nenhuma expressão de proteína. Esta condição geralmente não é hereditária, mas ocorre espontaneamente. Estima-se que afete um em 12.000 a um em 20.000 pessoas globalmente.

Sobre o GTX-102

O GTX-102 é um oligonucleotídeo antisense investigacional administrado por via intratecal e projetado para alvejar e inibir a expressão do UBE3A-AS. Estudos não clínicos mostram que o GTX-102 reduz os níveis de UBE3A-AS e reativa a expressão do alelo UBE3A paterno nos neurônios do CNS. A reativação da expressão UBE3A paterna em modelos animais de síndrome de Angelman foi associada a melhorias em alguns dos sintomas neurológicos associados à condição. O GTX-102 recebeu a Designação de Medicamento Órfão, Designação de Doença Pediátrica Rara e Designação de Via Rápida da FDA.

https://www.globenewswire.com/news-release/2024/01/03/2803223/20739/en/Ultragenyx-Announces-Completion-of-Enrollment-in-Global-Phase-1-2-Trial-of-GTX-102-in-Pediatric-Patients-with-Angelman-Syndrome.html

NOVATO, Califórnia, 03 de janeiro de 2024 (GLOBE NEWSWIRE) -- A Ultragenyx Pharmaceutical Inc. (NASDAQ: RARE), uma empresa biofarmacêutica focada no desenvolvimento e comercialização de terapias inovadoras para doenças genéticas raras e ultra-raras, anunciou hoje a conclusão do recrutamento de pacientes em seu estudo clínico de Fase 1/2 do GTX-102 para o tratamento de pacientes pediátricos com síndrome de Angelman (AS). Os grupos de expansão de dose (Cohorts A-E) matricularam 53 pacientes, totalizando 74 pacientes inscritos globalmente no estudo de Fase 1/2. O GTX-102 é um oligonucleotídeo antisense investigacional administrado por via intratecal e é projetado para alvejar e inibir a expressão do transcrito antisense UBE3A (UBE3A-AS).

"Com a conclusão do recrutamento no estudo de Fase 1/2, continuamos no caminho certo para relatar os resultados no primeiro semestre de 2024 de pelo menos 20 pacientes do grupo de expansão em terapia por um mínimo de 6 meses. Estamos confiantes de que os dados acumulados de segurança e eficácia permitirão a seleção de dose e ponto final para apoiar nosso programa de Fase 3", disse Eric Crombez, M.D., diretor médico da Ultragenyx. "Agradecemos o apoio da comunidade Angelman, incluindo os pacientes, famílias e prestadores de saúde, enquanto trabalhamos juntos urgentemente para desenvolver uma nova opção de tratamento que possa melhorar a qualidade de vida dos afetados por essa doença devastadora."

Em outubro de 2023, dados intermediários dos grupos de extensão (Cohorts 4-7) do estudo em andamento de Fase 1/2 foram anunciados e mostraram melhorias em múltiplas áreas em comparação com os dados de história natural, quando disponíveis, e as mudanças clínicas foram associadas com mudanças quantitativas no EEG. Dados de longo prazo mostraram que pacientes que interromperam e reiniciaram o tratamento recuperaram habilidades de desenvolvimento previamente adquiridas quando foram re-administrados com o regime atual. Até a data de corte dos dados, não houve eventos adversos graves relacionados ao tratamento, incluindo fraqueza dos membros inferiores, desde novembro de 2022.

Sobre o estudo de Fase 1/2

O estudo de Fase 1/2, aberto, de múltiplas doses e escalonamento de dose, está avaliando a segurança e tolerabilidade do GTX-102 administrado por injeção intratecal a pacientes pediátricos com síndrome de Angelman com diagnóstico genético confirmado de deleção completa do gene UBE3A materno. O estudo também está avaliando a resposta clínica medida por um painel de avaliações de eficácia para os domínios funcionais impactados na síndrome de Angelman. Os pacientes nos grupos de extensão anteriores (Cohorts 4-7) do estudo passaram para dosagem de manutenção de longo prazo, e o estudo completou o recrutamento para os novos grupos de expansão para verificar a faixa de dose e regime de tratamento do GTX-102 que serão usados no programa de Fase 3.

Sobre a síndrome de Angelman

A síndrome de Angelman é um distúrbio neurogenético raro causado pela perda de função do alelo herdado maternamente do gene UBE3A. O padrão de herança específico materno da síndrome de Angelman deve-se ao imprinting genômico do UBE3A nos neurônios do sistema nervoso central (CNS), um fenômeno natural no qual o alelo UBE3A materno é expresso e o paterno não é. O silenciamento do alelo paterno UBE3A é regulado pelo transcrito antisense UBE3A (UBE3A-AS), o alvo pretendido do GTX-102. Na quase totalidade dos casos de síndrome de Angelman, o alelo UBE3A materno está ausente ou mutado, resultando em pouca ou nenhuma expressão de proteína. Esta condição geralmente não é hereditária, mas ocorre espontaneamente. Estima-se que afete 1 em 12.000 a 1 em 20.000 pessoas globalmente.

Indivíduos com síndrome de Angelman apresentam atraso no desenvolvimento, problemas de equilíbrio, comprometimento motor e convulsões debilitantes. Alguns indivíduos com síndrome de Angelman são incapazes de andar e a maioria não fala. Ansiedade e sono perturbado podem ser desafios sérios para indivíduos com síndrome de Angelman. Embora os indivíduos com síndrome de Angelman tenham uma expectativa de vida normal, eles requerem cuidados contínuos e são incapazes de viver de forma independente. A síndrome de Angelman não é um distúrbio degenerativo, mas a perda da expressão da proteína UBE3A nos neurônios resulta em comunicações anormais entre neurônios. A síndrome de Angelman é frequentemente diagnosticada erroneamente como autismo ou paralisia cerebral. Não há terapias atualmente aprovadas para a síndrome de Angelman; no entanto, vários sintomas deste distúrbio podem ser revertidos em modelos animais adultos de síndrome de Angelman, sugerindo que a melhoria dos sintomas pode ser alcançada em qualquer idade.

Sobre o GTX-102

O GTX-102 é um oligonucleotídeo antisense investigacional administrado por via intratecal e projetado para alvejar e inibir a expressão do UBE3A-AS. Estudos não clínicos mostram que o GTX-102 reduz os níveis de UBE3A-AS e reativa a expressão do alelo UBE3A paterno nos neurônios do CNS. A reativação da expressão UBE3A paterna em modelos animais de síndrome de Angelman foi associada a melhorias em alguns dos sintomas neurológicos associados à condição. O GTX-102 recebeu a Designação de Medicamento Órfão, Designação de Doença Pediátrica Rara e Designação de Via Rápida da FDA.

https://www.prnewswire.com/news-releases/ionis-shares-positive-clinical-update-from-ongoing-trial-of-ion582-for-angelman-syndrome-301985239.html 

MIAMI, 11 de novembro de 2023 /PRNewswire/ -- A Ionis Pharmaceuticals, Inc. (Nasdaq: IONS) anunciou hoje a conclusão do recrutamento e os achados preliminares positivos da Parte 1 do estudo em andamento HALOS Fase 1/2a do ION582 (BIIB121) em síndrome de Angelman. O ION582 foi geralmente bem tolerado no estudo e mostrou tendências encorajadoras de atividade no eletroencefalograma (EEG) e sinais preliminares de melhoria clínica positiva, que precisarão ser confirmados após a análise do conjunto completo de dados em meados de 2024. Os achados foram apresentados hoje no Summit da FAST (Foundation for Angelman Syndrome Therapeutics); a apresentação está disponível aqui. A primeira parte do estudo HALOS é um estudo aberto de múltiplas doses ascendentes de três meses. A parte 2 é um estudo de extensão de longo prazo, que avaliará o ION582 por mais 12 meses.

A síndrome de Angelman é causada por uma perda de função no gene UBE3A. O ION582 é projetado para desativar o silenciamento do alelo paterno UBE3A a fim de aumentar a produção da proteína UBE3A no cérebro. Estima-se que a síndrome de Angelman afete uma em cada 12.000 a 20.000 pessoas globalmente. Ela apresenta atrasos de desenvolvimento profundos e severos em funções motoras, linguísticas e cognitivas, convulsões e ataxia. É um distúrbio neurodesenvolvimental grave que se manifesta na primeira infância, resultando em dependência completa de um cuidador. Não existem tratamentos especificamente aprovados para a síndrome de Angelman.

"Estamos encorajados pela conclusão do recrutamento no estudo HALOS em síndrome de Angelman, bem como pelos achados clínicos preliminares positivos", disse Frank Bennett, Ph.D., vice-presidente executivo e diretor científico da Ionis. "Aguardamos com expectativa a revisão dos resultados do estudo no meio do próximo ano, que nos ajudará a definir a próxima etapa de desenvolvimento do ION582. Esta comunidade tem uma necessidade urgente de novos avanços no tratamento, dado os atrasos neurodesenvolvimentais significativos e desafios enfrentados pelas pessoas com síndrome de Angelman e seus cuidadores. Estamos ansiosos para trabalhar com a comunidade, investigadores, reguladores e nossos parceiros na Biogen para continuar progredindo."

Os achados clínicos preliminares do HALOS compartilhados na reunião incluíram:

• HALOS agora está totalmente matriculado com 51 pacientes em 11 locais globais.

• Até o momento, o ION582 foi geralmente bem tolerado em todos os níveis de dose. Os eventos adversos no estudo foram consistentes com históricos médicos dos pacientes, diagnóstico de Angelman ou relacionados à administração intratecal.

• Em pacientes avaliáveis um mês após a última dose da Parte 1, os achados clínicos exploratórios incluíram:

  • • • A maioria dos pacientes mostrou uma melhoria na atividade de EEG. A síndrome de Angelman é caracterizada por um aumento na atividade das ondas cerebrais Delta lentas. Aproximadamente 70% dos pacientes mostraram uma redução na atividade Delta lenta do EEG e mais de 80% mostraram um aumento nos ritmos de frequências mais rápidas. Embora não se devam fazer comparações diretas, essa melhoria na atividade de EEG supera a observada em estudos de história natural no mesmo período de tempo.

      • A maioria dos pacientes mostrou melhoria no funcionamento geral na escala de Melhoria Clínica Global da Síndrome de Angelman (SAS-CGI-C), que avalia as impressões dos clínicos em 9 áreas funcionais chave.

      • A maioria dos pacientes mostrou melhoria na pontuação total de Bayley, que é uma avaliação direta do funcionamento clínico. Embora não se devam fazer comparações diretas, essas mudanças foram além das observadas em estudos de história natural no mesmo período de tempo.

O ION582 recebeu a Designação de Medicamento Órfão nos EUA e está sendo desenvolvido pela Ionis em colaboração estratégica com a Biogen. O estudo de Fase 1/2a HALOS está avaliando segurança, tolerabilidade, farmacocinética e farmacodinâmica, além de certas medidas de resultados clínicos. O ION582 é administrado intratecalmente no fluido espinhal cerebral através de uma punção lombar. Para mais informações sobre o Estudo HALOS (NCT05127226), visite clinicaltrials.gov.

Sobre a Ionis Pharmaceuticals, Inc.

Há mais de 30 anos, a Ionis tem sido líder em terapia direcionada ao RNA, pioneira em novos mercados e mudando os padrões de cuidado. Atualmente, a Ionis possui quatro medicamentos comercializados e um pipeline promissor de fase final destacado por franquias cardiovasculares e neurológicas. Nossa inovação científica começou e continua com o conhecimento de que pessoas doentes dependem de nós, o que alimenta nossa visão de nos tornarmos líderes em medicina genética, utilizando uma abordagem multiplataforma para descobrir, desenvolver e entregar terapias transformadoras de vidas.

Para saber mais sobre a Ionis, visite www.ionispharma.com e siga-nos no Twitter @ionispharma.