Glossário

Fonte: FAST, 2024. Tradução livre GAMAS.

Angelman Syndrome Biomarker and Outcome Measure Consortium (A-BOM)

Consórcio de Biomarcadores e Medidas de Resultados da Síndrome de Angelman (A-BOM)

Um consórcio pré-competitivo que reúne a indústria, clínicos, grupos de defesa de pacientes e pesquisadores para avançar a ciência regulatória para a síndrome de Angelman (SA), a fim de entender, desenvolver, testar e validar diferentes ferramentas que possam ser usadas para avaliar resultados clínicos significativos em ensaios clínicos para indivíduos que vivem com SA.

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Adeno-Associated Virus - Gene Therapy (AAV-GT)

Vírus Adenoassociado - Terapia Gênica (AAV-GT)

Uma abordagem terapêutica onde uma cópia saudável de um gene, transportada por um vírus Adenoassociado (AAV), é usada para atingir um órgão-alvo. Isso é mais comumente administrado in vivo (dentro do corpo). Para a síndrome de Angelman (SA), a cópia saudável do gene UBE3A não funcional ou ausente é embalada dentro do AAV e injetada no fluido que envolve o cérebro, chamado fluido cerebroespinhal (CSF). Uma vez no fluido, o vírus e o gene podem alcançar células importantes do cérebro, chamadas neurônios, e substituir a cópia não funcional ou ausente do gene.

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Allele

Alelo

Uma versão específica de um gene. Cada indivíduo possui dois alelos para cada gene, um herdado da mãe e outro do pai.

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Angelman Syndrome (AS)

Síndrome de Angelman (SA)

Um distúrbio neurogenético raro que afeta aproximadamente 1 em cada 15.000 pessoas — ou cerca de 500.000 indivíduos no mundo; um distúrbio de gene único causado pela perda de função do gene UBE3A na cópia materna localizada na região 15q11.2-q13.1.

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Antisense Oligonucleotides (ASO)

Oligonucleotídeos Antissenso (ASO)

Uma abordagem terapêutica que utiliza moléculas modificadas de RNA ou DNA que se ligam ao RNA do UBE3A-ATS (transcrito antissenso UBE3A). O UBE3A-ATS é responsável por silenciar a cópia paterna do gene UBE3A por meio de um processo chamado impressão genômica. Ao se ligar ao transcrito antissenso alvo, o ASO impede que o UBE3A-ATS silencie a expressão do gene UBE3A paterno.

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Artificial Transcription Factors/Zinc Fingers (ATF-ZF)

Fatores de Transcrição Artificiais/Dedos de Zinco (ATF-ZF)

Uma abordagem terapêutica que consiste no uso de proteínas projetadas para regular a expressão gênica de forma altamente específica. Elas são construídas para se ligar a sequências específicas de DNA e ativar ou reprimir a expressão de genes-alvo. Os ATF-ZF podem se ligar ao UBE3A-ATS e prevenir o silenciamento da cópia paterna do gene UBE3A.

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Biomarker

Biomarcador

Um biomarcador (marcador biológico) é um indicador mensurável no corpo que ajuda a determinar a presença de uma doença ou monitorar a eficácia de um tratamento. Exemplos em SA incluem mudanças na atividade cerebral (ex.: EEG) ou mudanças em fluidos corporais (ex.: níveis de certas proteínas como UBE3A no CSF). Para ser usado em um ensaio clínico, os biomarcadores devem ser validados para provar que são confiáveis, associados a um sintoma ou condição específica e funcionam em muitos indivíduos vivendo com a condição. Biomarcadores validados podem fornecer evidências objetivas de que um tratamento potencial está melhorando uma condição ou sintoma.

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Blood Brain Barrier (BBB)

Barreira Hematoencefálica

Uma camada fortemente protegida de células que atua como um filtro e protege seu cérebro de substâncias nocivas, infecções (ex.: vírus) e outras coisas que possam causar danos. Também ajuda a manter substâncias benéficas dentro do cérebro. É um componente essencial para manter a saúde cerebral, isolando o cérebro de produtos químicos e substâncias que viajam pelo sangue. Devido a essa camada protetora, é difícil para grandes substâncias entrarem no cérebro.

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Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF)

Fator Neurotrófico Derivado do Cérebro

Uma proteína conhecida por ser reduzida em SA que desempenha um papel crucial na função sináptica e é essencial para o processo de aprendizagem e memória. O BDNF exerce seus efeitos ligando-se a receptores específicos na superfície de neurônios, principalmente o receptor TrkB (Tirosina quinase B). O receptor BDNF-TrkB representa um alvo terapêutico importante.

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Clinical Global Impression (CGI)

Impressão Clínica Global

Uma escala, normalmente preenchida por um profissional de saúde especializado, que fornece uma avaliação do nível geral de gravidade da doença, melhora e resposta ao tratamento.

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Central Nervous System (CNS)

Sistema Nervoso Central (SNC)

O SNC é a principal parte do sistema nervoso, incluindo o cérebro e a medula espinhal.

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Clinical Trial

Ensaio Clínico ou Estudo Clínico

Um ensaio clínico é um estudo de pesquisa prospectivo, geralmente realizado em participantes humanos, projetado para responder a questões médicas específicas. Isso inclui ensaios clínicos para avaliar a segurança, eficácia e possíveis efeitos colaterais de qualquer forma de medicamento em humanos ou estudos de observação para avaliar a função dos indivíduos ao longo do tempo (ex.: estudo de história natural via NHS).

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Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats (CRISPR)

Repetições Palindrômicas Curtas Regularmente Interespaçadas

Uma ferramenta de edição genética que utiliza uma RNA-guia (gRNA) para reconhecer uma seção específica de DNA ou RNA e direcionar uma enzima (nuclease) para cortar uma seção específica no DNA ou RNA. Projetar um CRISPR que afete o UBE3A-ATS poderia potencialmente permitir que o gene paterno UBE3A fosse ativado. Também pode ser usado para editar uma mutação em um gene, conhecido como edição de bases.

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CRISPRa or CRISPR-activation

CRISPRa ou CRISPR-ativação

Uma tecnologia de modulação genética que utiliza uma proteína Cas9 desativada (sem nuclease) que se liga à região genômica alvo com a mesma eficiência que a Cas9, mas não corta o DNA e, em vez disso, pode exercer um controle transcricional direto mediado por RNA do gene alvo com o objetivo de aumentar a expressão de um gene específico.

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Cerebrospinal Fluid (CSF)

Fluido Cerebroespinhal ou  líquido cefalorraquidiano 

Um fluido corporal claro e incolor encontrado no espaço que envolve o cérebro e a medula espinhal. É produzido por células especializadas, chamadas células ependimárias, nos vasos sanguíneos (plexo coroide) dos ventrículos do cérebro. Esse fluido é continuamente renovado e reposto ao longo do dia.

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Delivery

Entrega

O mecanismo pelo qual uma terapia é transportada para o sistema nervoso central do corpo; a entrega inclui a rota de administração (ex.: cérebro, medula espinhal, sangue, medula óssea etc.) e como a terapia alcança seu local-alvo (ex.: transportadores de terapia como vetor viral, células da medula óssea, complexos RNP, etc.).

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DNA (deoxyribonucleic acid)

DNA (ácido desoxirribonucleico)

A molécula que carrega informações genéticas para o crescimento, desenvolvimento e função de um organismo. O DNA é composto por quatro componentes químicos, abreviados como A, T, C e G (A=adenina, T=timina, C=citosina e G=guanina). Segmentos do DNA, chamados genes, fornecem as instruções para proteínas, com os químicos ATCG formando a "receita" do código. O DNA possui duas cadeias químicas que se entrelaçam para formar uma hélice dupla.

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Downstream Targets

Alvos a Jusante

Uma abordagem terapêutica na síndrome de Angelman que foca em diferentes vias moleculares e proteínas afetadas pelo gene UBE3A ausente ou não funcional.

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Dystonia

Distonia

Um distúrbio do movimento neurológico caracterizado por contrações musculares involuntárias (não controladas) que causam movimentos ou posturas anormais repetitivas.

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E3 Ubiquitin Protein-Ligase Gene (UBE3A) Rodent

Gene E3 Ubiquitina-Proteína Ligase (UBE3A) em Roedores

O gene que codifica a proteína Ube3a em roedores. O Ube3a é geralmente expresso tanto da cópia paterna quanto materna em todas as partes do corpo; entretanto, nos neurônios do cérebro, apenas a cópia materna do gene Ube3a é expressa. Isso ocorre devido ao fenômeno de impressão genômica, onde o UBE3A-ATS silencia o gene UBE3A paterno. Por favor, observe que você verá esse gene em itálico (quando a proteína não está em itálico) e que o gene aparece em letras minúsculas para roedores e em maiúsculas para humanos e não roedores.

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E3 Ubiquitin Protein-Ligase Mouse Protein (Ube3a) Rodent

Proteína E3 Ubiquitina-Ligase em Ratos (Ube3a) Roedores

O Ube3a é a proteína modelo em roedores codificada pelo gene Ube3a. A proteína Ube3a tem muitas das mesmas funções que a proteína humana UBE3A. A conservação da função entre humanos e animais permite que os pesquisadores usem modelos animais SA e testem a eficácia terapêutica.

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E3 Ubiquitin Protein-Ligase (UBE3A)

E3 Ubiquitina-Proteína Ligase (UBE3A)

O UBE3A é o gene humano que codifica a proteína UBE3A. A ausência ou perda de função do UBE3A causa SA. O UBE3A é uma proteína com muitas funções no corpo humano, incluindo o direcionamento de outras proteínas para a reciclagem. Observe que o gene UBE3A aparece em letras maiúsculas e em itálico. A proteína UBE3A está em maiúsculas, mas não em itálico.

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E3 Ubiquitin Protein-Ligase Antisense Transcript (UBE3A-ATS)

Transcrito Antissenso da Ubiquitina-Proteína Ligase E3 (UBE3A-ATS)

O longo segmento não codificante de RNA que bloqueia a expressão do gene UBE3A em humanos.

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E3 Ubiquitin Protein-Ligase Antisense Transcript (Ube3a-ATS) Mouse

Transcrito Antissenso da Ubiquitina-Proteína Ligase E3 (Ube3a-ATS) em Camundongos

O longo segmento não codificante de RNA que bloqueia a expressão paterna do gene Ube3a em modelos de camundongos.

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E3 Ubiquitin Protein-Ligase Gene (UBE3A)

Gene Ubiquitina-Proteína Ligase E3 (UBE3A)

O gene que codifica a proteína UBE3A em humanos. O UBE3A está localizado no cromossomo 15, na região 15q11.2-13.1, e geralmente é expresso tanto da cópia materna quanto paterna em todo o corpo. Nos neurônios (células do cérebro), apenas a cópia materna do gene UBE3A é expressa. Isso é chamado de impressão genômica. O UBE3A-ATS está silenciando o gene UBE3A paterno. Observe que o gene humano UBE3A está em letras maiúsculas e em itálico. Já o gene Ube3a em camundongos aparece em minúsculas e itálico. A proteína para ambos (camundongo e humano) não é itálica.

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Endpoints

Desfechos ou Resultados

Medidas quantitativas e/ou qualitativas que podem ser avaliadas em um ensaio clínico com base nos sintomas de um distúrbio, como comunicação, sono, comportamentos, função motora, etc.

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Enzyme Replacement Therapy (ERT)

Terapia de Reposição Enzimática (ERT)

Uma abordagem terapêutica que substitui a proteína UBE3A ausente ou não funcional no cérebro.

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Food & Drug Administration (FDA)

Agência Reguladora Norte-Americana: Administração de Alimentos e Medicamentos (FDA)

Uma agência governamental nos EUA responsável por proteger a saúde pública garantindo a segurança, eficácia e qualidade de medicamentos para humanos e animais, produtos biológicos (como células e terapias genéticas), dispositivos médicos, suprimentos alimentares, cosméticos, etc.

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Gamma-Aminobutyric Acid (GABA)

Ácido Gama-Aminobutírico (GABA)

Um neurotransmissor inibitório no cérebro que desempenha um papel crucial na regulação da atividade cerebral. A principal função do GABA é inibir ou reduzir a atividade excessiva dos neurônios, o que pode levar à superestimulação e condições como ansiedade, estresse e até convulsões.

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Gene

Gene

Um segmento de DNA que fornece as instruções ou o código para uma proteína específica. Normalmente, cada indivíduo possui duas cópias de cada gene, uma da mãe e outra do pai. Genes ausentes ou diferenças dentro do gene que alteram o código podem resultar em proteína ausente, proteína insuficiente, proteína tóxica excessiva ou proteína não funcional.

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Gene/RNA Editing

Edição de Gene/RNA

Uma tecnologia que permite alterar ou editar partes do genoma, seja no DNA ou RNA. Isso pode ser usado para criar ferramentas que imitam distúrbios genéticos (por exemplo, para criar um modelo animal ou celular) ou potencialmente para corrigir certos distúrbios genéticos. A edição genética resulta na remoção do DNA ou RNA existente ou na inserção ou substituição de DNA ou RNA.

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Gene Therapy (GT)

Terapia Gênica (GT)

Uma abordagem terapêutica que envolve a introdução, modificação ou substituição de genes específicos dentro de células-alvo com o objetivo de corrigir ou aliviar uma condição causada por genes ausentes ou não funcionais.

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Genome

Genoma

O conjunto completo do material genético de um organismo, incluindo todos os seus genes. Isso serve como uma biblioteca genética ou manual de instruções para o crescimento, desenvolvimento, funcionamento e reprodução do organismo. O genoma está codificado no DNA (ácido desoxirribonucleico) das células de um organismo.

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Genotype

Genótipo

A constituição genética específica ou combinação de genes que um organismo individual possui. A SA possui 5 genótipos: Deleção, Mutação, UPD (Disomia Uniparental), ICD (Defeito de Impressão) e Mosaico.

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Global Angelman Syndrome Registry (GASR)

Registro Global da Síndrome de Angelman (GASR)

Um registro que auxilia famílias, pesquisadores, clínicos e empresas farmacêuticas a compreender a abrangência da SA com base nos dados fornecidos por aqueles que conhecem melhor os indivíduos que vivem com SA: cuidadores.

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Hematopoietic Stem Cell – Gene Therapy (HSC-GT)

Célula-Tronco Hematopoiética – Terapia Gênica (HSC-GT)

Uma abordagem terapêutica em que células-tronco da medula óssea do próprio indivíduo são removidas de seu corpo, modificadas ex vivo (fora do corpo) e retornadas ao corpo com uma cópia substituída do gene ausente ou não funcional (UBE3A neste caso). Depois que as células-tronco são injetadas de volta no indivíduo, elas vão para a medula óssea para crescer e repovoar. O objetivo é que essas células forneçam continuamente ao corpo uma versão saudável do gene. Essas células podem cruzar do sangue para o cérebro, o que é chamado de cruzar a barreira hematoencefálica. Depois que cruzam a barreira hematoencefálica, tornam-se um tipo celular chamado micróglia e secretam a proteína UBE3A em todo o cérebro para que os neurônios a utilizem.

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Imprinting

Imprinting (Impressão Genômica)

O processo pelo qual apenas uma cópia de um gene em um indivíduo é ativada, com base em se o gene foi herdado da mãe ou do pai. A cópia do outro genitor é desativada ou "silenciada".

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Imprinting Center Defect (ICD)

Defeito no Centro de Imprinting (ICD)

Um genótipo de SA causado por um erro na impressão genômica, seja como resultado de um evento aleatório no centro de imprinting ou devido a uma exclusão no centro de imprinting. Isso resulta no silenciamento das cópias materna e paterna do UBE3A e, portanto, na falta de expressão do gene ou proteína UBE3A.

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Induced Pluripotent Stem Cells (iPSCs)

Células-Tronco Pluripotentes Induzidas (iPSCs)

As iPSCs são derivadas de células maduras no corpo, como pele ou sangue, e podem ser reprogramadas para voltar a ser células muito jovens, permitindo que cresçam em linhagens celulares determinadas, como neurônios. Isso permite que sejam usadas como ferramentas para testes e propósitos de pesquisa.

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International Angelman Syndrome Research Council (INSYNC)

Conselho Internacional de Pesquisa sobre a Síndrome de Angelman (INSYNC)

Um conselho que reúne especialistas mundiais dentro e fora do ecossistema da síndrome de Angelman para ajudar a apoiar o desenvolvimento de medicamentos para SA, garantindo que todas as avenidas de pesquisa

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Neurodevelopmental Disorders (NDD)

Distúrbios do Desenvolvimento Neurocognitivo (NDD)

Um grupo de condições associadas a diferenças no desenvolvimento cerebral. Isso pode impactar a linguagem, emoções, comportamento, aprendizado, memória, função motora e mais.

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Novel

Inovador

Algo que é novo e único para o campo de pesquisa, como, por exemplo, um método ou terapia de entrega.

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Observational Clinical Study

Estudo Clínico Observacional

Um tipo de estudo clínico no qual os participantes são identificados, observados e avaliados para resultados biomédicos ou de saúde. Normalmente, não há medicamento ou intervenção neste tipo de estudo (ex.: Estudo de História Natural).

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Observer-Reported Communication Ability Measure (ORCA)

Medida de Habilidade de Comunicação Relatada pelo Observador (ORCA)

Uma medida de resultado relatada pelo cuidador que separa a comunicação em três conceitos principais: comunicação expressiva, receptiva e pragmática. Essa medida foi desenvolvida pela FAST em colaboração com a Duke University para SA especificamente e está sendo avaliada em ensaios clínicos ativos para SA, sendo o primeiro desfecho validado especialmente desenvolvido para a população com SA.

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Organoids

Organoides

Culturas de tecido tridimensionais derivadas de células-tronco. Organoides são culturas auto-organizadas que podem ser moldadas para replicar a complexidade de um órgão a fim de caracterizar e testar várias modalidades terapêuticas. Para SA, organoides cerebrais corticais foram desenvolvidos para cada genótipo.

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Outcome Measures

Medidas de Resultado

Uma medida ou teste para determinar se um tratamento ou intervenção potencial tem efeito. Normalmente, essa avaliação é coletada antes de um tratamento/intervenção para resultados de linha de base, sendo repetida após o tratamento/intervenção para medir mudanças em relação à intervenção.

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Paternal

Paterno

Traços genéticos, variantes ou cromossomos herdados do pai. O UBE3A é expresso apenas da cópia materna do gene nos neurônios, enquanto a cópia paterna é silenciada devido ao UBE3A-ATS.

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Phenotype

Fenótipo

Características observáveis de um indivíduo. Na SA, isso pode incluir sua habilidade para andar, falar, dormir, ter convulsões, etc.

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Pillar 1

Pilar 1

Pilar do roteiro estratégico da FAST, que foca em substituir a cópia materna ausente ou não funcional do gene ou proteína UBE3A nos neurônios do cérebro. Isso inclui plataformas terapêuticas como AAV-GT, HSC-GT, ERT, etc.

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Pillar 2

Pilar 2

Pilar do roteiro estratégico da FAST, que foca em ativar a cópia silenciosa do gene UBE3A paterno nos neurônios. Isso inclui abordagens terapêuticas como ASOs, CRISPR, ATF-ZF, miRNA, etc.

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Pillar 3

Pilar 3

Pilar do roteiro estratégico da FAST, que foca em diferentes vias moleculares e proteínas impactadas pela proteína UBE3A ausente. Esses medicamentos geralmente têm como objetivo melhorar a comunicação dos neurônios na sinapse (junção entre dois neurônios) e são conhecidos como alvos a jusante.

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Pillar 4

Pilar 4

Pilar do roteiro estratégico da FAST, que foca em apoiar as pesquisas necessárias, ferramentas clínicas, desenvolvimentos e esforços comunitários para preparar ensaios clínicos e aprovações de medicamentos para SA. Isso inclui o desenvolvimento de treinamentos clínicos para ensaios, esforços de triagem neonatal, resultados e biomarcadores (A-BOM) e promoção da visibilidade global.

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Pre-Clinical

Pré-Clínico

Refere-se a qualquer pesquisa investigando uma abordagem terapêutica potencial antes de estudos clínicos em humanos.

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Rescue

Resgate

Refere-se a uma técnica ou abordagem experimental voltada para restaurar ou melhorar uma função biológica ou fenótipo que está alterado devido a uma condição genética ou doença.

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Ribonucleic Acid (RNA)

Ácido Ribonucleico (RNA)

A molécula que traduz as informações genéticas do DNA em proteínas. Ao contrário do DNA, o RNA é geralmente de cadeia simples e ajuda a transportar instruções dos genes para a maquinaria celular que faz as proteínas. O RNA é composto pelos químicos A, G, U e C.

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RNA interference (RNAi)

Interferência por RNA (RNAi)

Um processo natural celular que ajuda a controlar a expressão gênica. O RNAi ocorre quando pequenas moléculas de RNA inibem ou reduzem a expressão de um gene específico.

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RNP (Ribonucleoprotein)

RNP (Ribonucleoproteína)

Um complexo, frequentemente associado ao CRISPR, que consiste em uma proteína de nuclease e um RNA-guia (gRNA) para direcionar o DNA ou RNA para edição de genes ou RNA. Isso é mais comumente usado para edição de genomas sem o uso de vírus.

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Scientific Advisory Board (SAB)

Conselho Consultivo Científico (SAB)

Um grupo de voluntários da FAST formado por cientistas e clínicos que revisam concessões, aconselham sobre novas ideias científicas e apoiam programas em andamento na academia e na indústria.

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Small Molecule

Molécula Pequena

Um composto de baixo peso molecular, pequeno o suficiente para penetrar em tecidos, entrar em células e interagir com alvos biológicos específicos. Na SA, moléculas pequenas podem ser desenvolvidas para funcionar como medicamentos, modulando vias bioquímicas, inibindo ou ativando proteínas específicas ou alterando processos celulares que se mostraram alterados nos neurônios de SA. Esses alvos podem ser proteínas, DNA, RNA ou o ATS.

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Synapse

Sinapse

Uma junção neuronal que é o local de comunicação de impulsos elétricos entre dois neurônios ou entre um neurônio e uma célula muscular. Essa junção é impactada na SA.

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Translational Research

Pesquisa Translacional

O processo de transformar observações no laboratório, na clínica e na comunidade em intervenções que melhorem a saúde dos indivíduos.

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Upregulate

Aumentar Regulação (Upregulate)

O processo de aumentar a expressão ou atividade de um gene ou proteína.

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Vector

Vetor

Um sistema ou transportador usado para levar agentes terapêuticos, como terapias genéticas, vacinas ou outros tratamentos médicos, até o alvo desejado dentro do corpo de um paciente. Exemplos incluem vetores virais, como o Vetor de Vírus Adenoassociado ou Vetor Lentiviral.

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Wildtype (WT)

Tipo Selvagem (WT)

Quando modelos animais são projetados, o genótipo WT se refere a um animal sem genes mutados. O fenótipo de um camundongo WT é considerado "típico" e pode ser usado como grupo de comparação para animais com o gene mutado ou o modelo de SA.