Hereditariedade na

Síndrome de Angelman

Quando uma mulher porta silenciosamente a alteração genética — ou seja, ela carrega a alteração mas não manifesta os sintomas da síndrome — há uma probabilidade de 50% de transmiti-la aos filhos. Embora sejam raras, existem situações em que a Síndrome de Angelman pode ser transmitida hereditariamente. A maioria dos casos hereditários está associada aos genótipos de mutação e defeito no centro de imprinting.

Por isso, o diagnóstico genético precoce é crucial, não apenas para confirmar a presença da Síndrome de Angelman no indivíduo, mas também para fornecer aconselhamento genético adequado antes de uma próxima gravidez. Esse aconselhamento é fundamental para orientar as decisões de planejamento familiar, permitindo que façam escolhas informadas sobre ter mais filhos e considerem as opções disponíveis, tais como a fertilização in vitro, que, combinada com diagnóstico genético pré-implantacional, oferece uma possibilidade de evitar a transmissão da condição para a próxima geração.

AVISO IMPORTANTE:

Se você está se perguntando sobre qual é sua chance específica em você ter um bebê com síndrome de Angelman, é muito importante você consultar um médico geneticista ou um neuropediatra experiente em doenças raras. A chance varia dependendo dos resultados dos testes da pessoa que vive com SA e dos testes realizados nos genitores. As informações fornecidas aqui podem ser úteis, mas não são específicas da sua família e não se destinam a substituir o aconselhamento genético.

Hereditariedade em cada genótipo

Fonte: ASF, 2024. https://www.angelman.org/what-is-as/genetics-of-angelman-syndrome/. FAST, 2024. https://cureangelman.org/genotypes

Herança de Impressão:

Mutações do UBE3A e Defeitos do Centro de Impressão podem exibir herança de impressão, onde um pai portador pode passar o defeito genético para seus filhos sem causar nenhum problema. Caso esta filha mulher passe esse mesmo defeito genético para seu filho ou filha, independentemente do sexo, essa criança terá SA. Quando um mecanismo genético de AS é determinado como herdado, testes genéticos de membros da família geralmente podem identificar portadores do defeito genético. Como você pode imaginar, aconselhamento genético profissional é recomendado nessas situações.

Defeito do Centro de Imprinting:

Existem dois tipos de defeitos do centro de imprinting: deleções e eventos não-deletivos. Eventos não-deletivos parecem não ser herdados e têm uma probabilidade de recorrência inferior a 1%. A maioria das deleções não é herdada, mas uma proporção significativa delas é (ou seja, herdada maternamente), e essas conferem uma probabilidade de 50% de recorrência.

Mutações do UBE3A:

A mutação do UBE3A pode ocorrer:

espontaneamente (por exemplo, não herdada e sem aumento de probabilidade de recorrência), ou
ser herdada maternamente e ter uma probabilidade de 50% de recorrência.

As variantes UBE3A podem ser novas no óvulo que gerou a pessoa ou podem ser herdadas da mãe que também carrega a variante. Consequentemente, testar a mãe para a variante é importante. Se a mãe não tiver a variante, a chance de um futuro filho ter a variante UBE3A que causa EA é inferior a 1%. Isto significa que pelo menos 99% das vezes, as futuras crianças não terão a variante UBE3A que causa EA. A chance não é zero porque houve casos raros relatados em que a mulher tinha vários óvulos com a variante ou realmente carregava a variante em algumas células do corpo.

Se a mãe tiver a variante UBE3A , cada filho tem 50% de chance de herdar a variante UBE3A e, portanto, ter SA, e cada filho tem 50% de chance de herdar o outro gene UBE3A da mãe (que é funcional) e não ter SA. Se a mãe tiver a variante, seus irmãos e outros parentes também poderão ter a variante e estes familiares podem considerar testes genéticos para compreender as chances de seus próprios filhos.

Deleção comum do cromossomo:

Mais de 98% dos casos de deleção cromossômica ocorrem por um evento espontâneo e, portanto, não são herdados; uma probabilidade de recorrência é inferior a 1% para essas famílias. No entanto, 1-2% das deleções ocorrem devido a uma anormalidade herdada no cromossomo 15 materno, como uma translocação cromossômica equilibrada.
Na maioria dos indivíduos, a exclusão de UBE3A e dos genes circundantes foi um evento aleatório e NÃO herdado dos pais. Na verdade, a exclusão ocorre quando os óvulos da mãe estão se desenvolvendo, o que acontece antes mesmo de a mãe nascer. Porém, em casos raros, a exclusão acontece durante a formação do óvulo por causa de uma diferença cromossômica que a mãe carrega. Essa diferença cromossômica aumenta a possibilidade de ocorrência de uma deleção quando os óvulos são produzidos. Consequentemente, recomenda-se o teste cromossômico da mãe, incluindo FISH, que ajuda a descartar anormalidades do cromossomo 15 herdadas.

Se a mãe fizer testes cromossômicos típicos, prevê-se que a chance de um futuro filho ter a deleção que causa SA seja inferior a 1%. Isto significa que mais de 99% das vezes, os futuros filhos não terão a eliminação que causa a SA. A chance não é zero porque houve casos raros relatados em que a mulher tinha vários óvulos com a deleção ou realmente carregava a deleção em algumas de suas células do corpo.

Dissomia uniparental paterna:

Mais de 99% dos casos de patUPD ocorrem como um evento espontâneo, não herdado. Se um indivíduo tem AS devido a patUPD e possui um cariótipo normal, ainda assim deve-se oferecer uma análise cromossômica da mãe para excluir a rara possibilidade de que uma translocação Robertsoniana ou um cromossomo marcador tenha sido um fator predisponente (por exemplo, através da geração de gameta materno que era nulisômico para o cromossomo 15, com subsequente "correção" pós-zigótica para disomia paternal).

Indivíduos sem mecanismo conhecido (todos os 4 mecanismos acima foram eliminados):

Para pais de indivíduos com AS que têm testes genéticos aparentemente normais (sem evidência de deleção, defeito de impressão, UPD ou mutação do UBE3A), e portanto seus filhos são diagnosticados apenas clinicamente, não se sabe qual é a probabilidade de recorrência. Uma probabilidade aumentada parece provável, mas provavelmente não excede 10%.

Mosaico de células germinativas:

Este termo refere-se a um fenômeno no qual um defeito genético está presente nas células do gônada (ovário no caso da mãe) mas não em outras células do corpo. Este ocorrido pode levar a erros na avaliação de probabilidade porque um teste genético, por exemplo, nas células sanguíneas da mãe, será normal quando, na verdade, um defeito genético está presente nas células germinativas de seu ovário. Felizmente, o mosaico de células germinativas ocorre muito raramente. No entanto, foi observado em AS causado pelos mecanismos de grande deleção cromossômica, deleção do Centro de Impressão e mutação do UBE3A.